185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 2 185 977 (J. Goubeau és mtsai., Z. Physik. Chem. Vol. 14, 49., 1958): POX, + H20-----------> XJP(0)0H További lehetőség, hogy egy difoszforil-tetrahalogenidet vízzel reagál tatunk (H. Grunze és mtsai. Ang. Chem. Vol. 70, 73, 1958): X2P(0)0P(0)X2 + H20----------> 2XjP(0)0H vagy egy difoszforil-tetrahalogenidet alkohollal reagáltatunk (H. Grunze, Chem. Ber. Vol. 92, 850, 1959): X2P(0)OP(0)X2 + RX)H----------» X2P(0)OH + + RXlPCOiXa, ahol a képletekben X halogénatomot jelent, R3 pedig egy alkohol maradéka. Eljárhatunk úgy is, hogy foszforsav-anhidridet vízzel és foszforsav-oxihalogeniddel reagáltatunk (R. V. Wazer és mtsai., J. Am. Chem. Soc. Vol. 81, 6360, 1959): P4010 + 6H20 + 8 POX3-----------» 12 X2P(0)0H vagy foszforsav-anhidridet, foszforsav-pentahalogenidet és foszforsavat reagáltatunk egymással (R. V. Wazer: mint fent): P40,„ + 6PX5 + 5H3P04-----------> 15 X2P(0)OH ahol X halogénatomot jelent. Difluor-foszforsav előállítható úgy is, hogy foszforsav-anhidridet vízmentes hidrogén-fluoriddal reagáltatunk, majd csökkentett nyomáson frakcionált desztillációt végzünk (L. C. Mosier és mtsai. Ind. Eng. Chem., Vol 43, 246, 1951). A dihalogén-foszforsavak előállítására egyéb ismert, analóg eljárások is felhasználhatók. E vegyületek közül legelőnyösebb a diklór-foszforsav. Bár a dihalogén-foszforsav előállítása történhet külön, a találmány szerinti eljárást megelőzően, az eljárás például úgy is végrehajtható, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy 4-helyzetben észterezett származékát egy tiol-vegyülettel és vízzel elegyítjük, szerves oldószerben, majd az elegyhez difoszforsav-tetrahalogenidet adunk, vagy egy (I) általános képletű vegyületet vagy 4-helyzetben észterezett származékát egy szerves oldószerrel elegyítjük, majd az elegyhez hozzáadjuk a dihalogén-foszforsav előállításához szükséges kiindulási anyagot, és ezt követően a tiol-vegyületet. További lehetőség, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy 4-helyzetben észterezett származékát elkeverjük a dihalogén-foszforsav kiindulási anyagával, majd a kapott elegyhez hozzáadjuk a tiol-vegyületet és egy szerves oldószert. A dihalogén-foszforsav előállításához szükséges víz az (I) általános képletű vegyület víz- és/vagy nedvességtartalma lehet, esetleges nedvesítés után, vagy víz külön is hozzáadható a reakcióelegyhez. A kiindulási anyag víz- és/vagy nedvességtartalma vagy az ilyen típusú víz és/vagy nedvesség és a külön hozzáadott víz együttes mennyisége 1—20 mól lehet 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva. Előnyösen 2—8 mól között van. Például a reakcióban alkalmazott difoszforil-tetrakloridot az alkalmazni kívánt vízzel közel ekvimoláris mennyiségben, az utóbbi egy móljára számítva előnyösen 0,8—1,2 mól mennyiségben alkalmazzuk. A difoszforil-tetraklorid mennyiségét a víz mennyisége határozza meg. A difoszforil-tetraklorid optimális mennyisége függ az (I) általános képletű kiindulási anyagtól és a tiol-vegyülettől, az oldószer(ek) minőségétől és más, hasonló tényezőktől, és rendszerint 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva 2 és 12 mól között van. Különösen előnyös, ha 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva (Rl=H, R=-COCH3 vagy -COCH2- 4-COCH3) 1,0—1,5 mól tiol-vegyületet [(6) képlet] és, ha R=-COCH3, 4,0—6,0, előnyösen 4,5—5,0 mól, míg, ha R=-COCH2COCH3, 5,0—7,0, előnyösen 5,5—6,0 mól vizet illetve difoszforil-tetrakloridot és 0,5—5,0 liter acetonitril oldószert használunk. Másrészt, ha tiol-vegyületként egy (7) képletű vegyületet alkalmazunk, a tiol-vegyületet előnyösen 1,0—2,0 mól, míg a difoszforil-tetrakloridot illetve a vizet, ha R=—COCH3, 3,5—7,0, előnyösen 4,0—6,0, ha pedig X=—COCH2COCH3, 4,5—8,0, előnyösen 5,5—7,5 mól mennyiségben használjuk, 0,5—5,0 liter acetonitril oldószer alkalmazása mellett. A reakció lejátszódása után a kívánt (II) általános képletű vegyületet kristályos vagy poralakú formában nyerhetjük ki, amely könnyen kiszűrhető a kisózásos eljárást alkalmazva, hidrogén-halogenid sója formájában. Ez az eljárás közelebbről például úgy hajtható végre, hogy a reakcióelegyhez egy hidrogén-halogenidet, például hidrogén-kloridot vagy -bromidot vagy egy hidrogénhalogenid szerves oldószerrel, például a találmány szerinti eljárásban alkalmazható, korábban felsorolt oldószerek valamelyikével készült oldatát és egy szerves oldószert, például a fenti oldószerek egyikét, előnyösen metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt adunk, majd hozzáadunk egy olyan szerves oldószert, amelyben a (II) általános képletű vegyületek hidrogén-halogenidjei kevéssé oldódnak, például a fenti oldószerek valamelyikét, előnyösen acetonitrilt, metilénkloridot, etil-acetátot, étert, tetrahidrofuránt, és egy kis mennyiségű vizet, amennyiben szükséges. A találmány szerinti eljárás, amely módot nyújt ilyen és hasonló elkülönítési eljárások alkalmazására, igen előnyös abból a szempontból, hogy elkerülhetővé teszi a kívánt, (II) általános képletű vegyületek elszíneződését, bomlását. Ezek a nemkívánt változások az ismert eljárásoknál, az oldat semlegesítése során az izoelektromos pontig és a (H) általános képletű vegyületek izolálása során, fellépnek. A találmány szerinti eljárással még olyan (II) általános képletű vegyületek is könnyen izolálhatok, amelyek jó vízoldhatóságuknál és az izoelektromos ponton történő kiválást akadályozó tulajdonságaiknál fogva nehezen különíthetők el az ismert eljárásokkal. Ezen kívül a találmány szerinti eljárás víz- és/vagy nedvességmentes állapotba szolgáltatja a (II) általános képletű vegyületeket illetve hidrogén-halogenidjeiket, így nincs szükség bonyolult szárítási lépések közbeiktatására, mielőtt a (H) általános képletű vegyületeket a következő lépésben acileznénk, amihez garantáltan vízmentes körülményekre van szükség. A fenti eljárással kapott (H) általános képletű vegyület kívánt esetben további tisztítás után, felhasználható antimikrobiális hatású anyagok előállításának kiindulási anyagaként. Például 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav és 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoxi-amino-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav előállítható a (II) általános képletű vegyületek és (2-amino-tiazol-4- -il)-ecetsav vagy reaktív származékai illetve a (II) általános képletű vegyületek és 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- -(szin)-metoxi-imino-ecetsav vagy reaktív származékai reagáltatásával. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra kívánnak korlátozni. 5 10 15. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
