185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
2 A példákban használt szimbólumok jelentése a kő-1 vetkező: 7-ACA 7-amino-cefalosporánsav DCPA diklór-foszforsav s szingulett br-s széles szingulett d dublett dd kettős dublett t triplett q kvadruplett AB-q AB-típusú kvadruplett m multiple« sh váll 1. példa 54,5 g 7-ACA és 25,6 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol elegyéhez 320 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten, hűtés és keverés közben 296,7 g DCPA-t adunk. Feloldódás után a reakcióelegyet 15—17 °C-on 40 percen át keveijük, majd lehűtjük és 1,8 kg jeges vízbe öntjük. Az elegyet 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, jéggel, keverés közben lehűtjük, majd a pH-t 25%-os vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával 4,0-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 480 ml hideg vízzel majd 500 ml acetonnal mossuk, szárítjuk, és így 62,2 g (94,7%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): cm-1 3400, 3140, 2990, 2600, 1795, 1617, 1540 NMR spektrum (D20 + CF3COOD) ő: 3,74(2H,s,2- -CH2), 4,10(3H,s,N-CH3), 4,37(2H,s,3-CH2), 5,19(lH,d,J=5Hz,C«-H), 5,32(lH,d,J=5Hz,C7-H). Analízis eredmények a Ci0H,2N6S2O3 x 0,5 H20 összegképlet alapján: számított: C = 35,60%, H = 3,88%, N = 24,91%; talált: C = 35,85%, H = 3,88%, N =24,73%. 2. példa 2,72 g 7-ACA és 1,28 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol elegyéhez 11 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez csepegtető tölcséren keresztül, keverés és hűtés közben, -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 14,9 g DCPA-t adunk, majd a tölcsért 1 ml acetonitrillel átöblítjük. A reakcióelegyet felmelegítjük 15 °C-ra, 14—16 °C-on 40 percen át keverjük, lehűtjük -30 °C-ra, majd -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 40 ml etanolt. A kapott oldatot felmelegítjük szobahőmérsékletre, és jéghűtés mellett, 300 ml metilén-klorid, 100 ml éter és 70 ml vízzel telített éter hozzáadása után 3,0 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk majd szárítjuk. 3,77 g (86,0%-os tisztaságú nagynyomású folyadék kromatográfiával meghatározva, kitermelés: 88,9%) 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): cm'1 3100-2500, 1775, 1715, 1635, 1602 NMR spektrum (DMSO-d*) ő: 3,78(2H,s2-CH2), 3,97 (3H,s,N-CH3), 4,24 és 4,51(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2), 5,13(2H,s,C6-H és C7-H), 8,00—10,5(4H,széles,-ftH3 és COOH) 3. példa (1) 5,44 g 7-ACA és 4,50 g 5-merkapto-l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol elegyéhez 30 ml acetonitrilt adunk, majd az elegyhez csepegtetőtölcséren keresztül, keverés és hűtés mellett, -25 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 29,7 g DCPA-t, végül a tölcsért 2 ml aceto-nitrillel átöblítjük. A belső hőmérsékletet hagyjuk felemelkedni 0 °C-ra, majd az elegyet 30 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután -30 °C-ra hűtjük az oldatot, ezt követően felmelegítjük szobahőfokra, miután hozzáadtunk 80 ml etanolt -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 20 percen át keveijük, majd jeges hűtés közben 600 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és 1,0 órán át keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, 400 ml metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 10,87 g (vékonyréteg kromatográfiásan meghatározva 77,5 %-os tisztaságú, kitermelés: 91,9%) 7-amino-3-[l-(2-N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsav-dihidrokloridot kapunk, fehér por formájában. IR spektrum (KBr): cm'1 3380, 3200—2300, 1792, 1715, 1627 NMR spektrum (D20) a: 3,05(6H,s,CH3,x2), 3,84(2H,t, J=6Hz,-CH2-N), 3,85(2H,s,2-CH2), 4,33(2H,s,3-CH2), 4,94(2H,t,J=6Hz, N-CH2-), 5,16(lH,d,J=5Hz,C6-H), 5,32(lH,d,J=5Hz,C7-H). (2) 10 ml vízben feloldunk 1,0 g az (1) lépésben kapott dihidrokloridot, és az oldatot átengedjük egy 22 ml Amberlite IR—45 (OH-típusú gyantával megtöltött oszlopon, 2 ml/perc áramlási sebességgel. Az eluálást vízzel végezzük. Az eluátum első 7 ml-ét elontjük, majd a következő 50 ml-es adagot liofilizáljuk. 0,52 g 7-amino-3-(l-(2- -N,N-dimetil-amino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): cm"1 3350, 2920, 1770, 1610 NMR spektrum (D20) ő: 3,02(6H,s,N-CH3), 3,35 és 3,85(211,ABq J= 13Hz,2-CH2). 3,80(2H,t,J=6Hz,-CH2N), 4,19(2N,ABq,J=14Hz, 3-CH2), 4,87(lH,tJ= =6Hz,N-CH2-), 4,85(lH,d,J=5Hz,C6-H), 5,05(lH,d,J= =5Hz,C7,-H). (3) 85 ml metilén-kloridban 5,43 g az (1) lépésben kapott dihidrokloridot szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben addig melegítjük, míg 17 ml metilén-klorid ledesztillál. A szuszpenziót lehűtjük -30 °C-ra, majd hozzácsepegtetünk 7,8 ml di-n-butü-amint. Az elegyet -15 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keveijük, majd ismét lehűtjük —30 °C-ra, és hozzáadunk 16 ml 2,28 mól/literes koncentrációjú metilén-kloridos 4-klór-3- oxo-butiril-klorid oldatot. Ezután 0 °C-ra melegítjük az elegyet, hozzáadunk 17,1 ml 2 n vizes sósav-oldatot, és a kapott oldatot keverjük. Az elkülönült vizes réteget metilén-kloriddal mossuk, majd hozzáadunk 1,94 g tiokarbamidot és 60 ml acetont, majd 4 órával később 77 ml acetont. Az elegyet 1,0 órán át keverjük, és 5—10 °C-on 2 napon át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 3,6 ml 2 n vizes sósav-oldat és 48 ml aceton elegyével, majd 50 ml acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk, majd a szárítást csökkentett nyomáson folytatjuk. 4,96 g (nagynyomású vékonyréteg kromatográfiás módszerrel meghatározva 90,8%-os tisztaságú, kitermelés: 81,9%, nedvességtartalom Karl-Fischer módszerrel meghatározva: 7,3%) 7=[2=(amino-tiazol-4-il)-acetami-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk, sárgásfehér kristályos anyag formájában. 185 977 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5t> 60 5
