185975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, A 6 helyzetben egy aminoalkohol- vagy egy aminoketonlánccal helyettesített benzoxazolinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására

1

2

185 975

A találmány táfgya eljárás új, a 6-helyzetben egy aminoalkohol- vagy egy aminoketonlánccal helyettesített benzoxazolinonszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános 5 képletű benzoxazolinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.

Az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;.

Rí jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkil- jq csoport;

A jelentése aminocsoport vagy szekunder vagy tercier aminocsoport, vagy egy olyan csoport, amelyben a nitrogénatom egy 5 vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű része;

B jelentése vagy karbonilcsoport vagy hidroximetilén- ^ g csoport.

A találmány tárgya tovább az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények, elsősorban antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítása. 20

Az Rí és R2 definíciójában említett rövidszénláncú alkilcsoport valamilyen 1—6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen valamilyen 1—4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butilvagy izobutil-csoport. 25

Az A definíciójában megadott szekunder vagy tercier aminocsoport egy olyan aminocsoportot jelent, amelynek egyik vagy mindkét hidrogénatomja egy rövidszénláncú (1—6 szénatomos), korábban definiált alkilcsoporttal vagy egy fenil (1—6 szénatomos) alkilcsoporttal vagy 30 egy fenil (1—6 szénatomos) alkilcsoporttal van helyettesítve. A fenil-(l—6 szénatomos)-alkilcsoport fenilgyűrűje 1 vagy több rövidszénláncú (1—6 szénatomos) alkoxicsoporttal lehet helyettesítve.

Szekunder aminocsoportként alkalmazhatunk például 35 metil-amino-, etil-amino-, propil-amino-, izopropil-amino-, n-butil-amino-, izobutil-amino-, tercbutil-amino-, benzil-amino-, fenil-etil-amino-, dimetoxi-feniletil-amino-, vagy p-metoxi-fenil-metil-amino-csoportot.

Tercier aminocsoportként alkalmazhatunk például di- 40 metil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, metil-etil-amino-, vagy metil-benzil-aminocsoportot.

Az A csoport, amelyben a nitrogénatom egy 5 vagy

6-tagú heterociklusos gyűrű része, egy olyan 5 vagy

6-tagú nitrogéntartalmú gyűrűs csoport lehet, amely egy 45 további heteroatomot, így egy oxigén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és kívánt esetben fenil- vagy benzilcsoporttal lehet helyettesítve, míg az aromás csoport halogénatommal, alkoxicsoporttal (1—4 szénatomos) vagy trifluor-metilcsoporttal lehet helyettesítve. Ilyen csopor- 50 tok lehetnek például a következők: piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4-benzil-piperidino-, 4-feniI-piperazino-, amelyben a fenilrész helyettesítve lehet például egy o-metoxi-, p-fluor- vagy m-trifluor-metil-csoporttal, vagy A lehet egy 4-(2-alkoxi-2-fenil-etil)-piperazino- 55 csoport is.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik az irodalomban leírt ismert módszerekkel állíthatók elő.

így például az (I) általános képletű vegyületek előállít- 60 hatók úgy, hogy az egy A—H képletű amint és egy 6-halogénacetil-benzoxazolinonszármazékot, amelyet a (II) általános képlettel jellemezhetünk, ezen belül is előnyösen a brómacetil-származékot, kondenzálunk. Az így kapott ketont kívánt esetben redukáljuk a megfelelő alko- 55 2

hollá, ismert redukciós módszerekkel. A szintézist az A reakcióvázlattal jellemezhetjük. A reakcióvázlaton Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom. A reakciót valamilyen megfelelő szerves oldószerben hajtjuk végre. Előnyösen acetont alkalmazunk, de kívánt esetben más szokásos szerves oldószerek, így például acetonitril, benzol, dioxán, kloroform, tetrahidrofurán vagy valamilyen alkohol is alkalmazható.

A két kiindulási anyag előnyösen olyan arányban reagál egymással, hogy legalább két molekula amin szükséges egy molekula (II) általános képletű halogénezett származékra számítva. A reakció végrehajtható úgy is, hogy ekvimoláris mennyiségeket alkalmazunk, de valamilyen más bázisos vegyületet, így például trietilamint, vagy kálium-karbonátot adunk a reakcióközeghez.

A b) eljárás szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése egy primer vagy szekunder aminocsoport, úgy is előállíthatok, hogy egy (H) általános képletű vegyületet egy olyan A—H képletű amínnal reagáltatunk, amelynek képletében A’ jelentése a (a) képletű csoport. Az (a) képleten belül R3 jelentése hidrogénatom vagy (1—6 szénatomos) alkilcsoport. A reakciót követően a kapott N-benzilszármazékot hidrogénnel kezeljük valamilyen megfelelő katalizátor, így például aktív szénre felvitt palládium jelenlétében. Az így kapott primer vagy szekunder amint, amely az (I) általános képlettel jellemezhető, N-alkilezhetjük, vagy N-aralkilezhetjük a szokásos módon, amennyiben erre szükség van.

A c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyek képletében A jelentése aminocsoport; az eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy A’—H képletű aminnal reagáltatunk, ahol A’—H jelentése hexametiléntetramin, és a reakciót valamilyen megfelelő oldószerben játszhatjuk, majd a kapott reakcíóelegyet vísszafolyatás közben forraljuk, végül savas közegben hevítjük a kapott vegyület hidrolizálására.

A fenti szintézisekkel kapott (I) általános képletű vegyieteket ezen kívül kívánt esetben redukálni is lehet, így az (I) általános képletű hidroxilezett származékokhoz jutunk [B jelentése -CH(OH)- képletű csoport]. Ezt a reakciót, melynek során a karbonilcsoportot hidroximetilén-csoporttá redukáljuk, a szokásos módon hajtjuk végre. így például a redukció végezhető katalitikus hidrogénezéssel, például hidrogénnyomás alatt 100 °C körüli hőmérsékleten és 10% palládiumot tartalmazó aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy komplex fémhidridek, igy például lítium-alumínium-hidrid vagy előnyösen nátrium-bór-hidrid alkalmazásával valamilyen megfelelő oldószerben, például metanolban.

Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis szénatomot tartalmaznak abban az esetben, ha B jelentése hidroximetilén-csoport és/vagy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az optikai izomerek, amelyeket szokásos rezolválási eljárásokkal nyerhetünk, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő (I) általános képletű alkohol treo- vagy eritro-szerkezetű. A treoizomer a főtermék abban az esetben, hogyha a B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bór-hidriddel redukáljuk, míg az eritroizomer a főtermék abban az esetben, ha katalitikus hidrogénezést hajtunk végre. Mindkét izomer előállítása a ta-