185975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, A 6 helyzetben egy aminoalkohol- vagy egy aminoketonlánccal helyettesített benzoxazolinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására
1 185 975 2 lálmány oltalmi körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sóit előállíthatjuk úgy, hogy a kapott aminokat valamilyen gyógyászatilag elfogadható savval, így például sósavval, maleinsavval, borostyánkősavval, fumársavval, citromsavval vagy más hasonló savval kezeljük. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását in vitro vizsgáltuk a ßt • ß2 és az a-adrenerg receptorok vonatkozásában. A következő in vitro kísérleteket hajtottuk végre: — /8,-adrenerg receptorok vonatkozásában: az izoprenalin pozitív inotrópiát okozó hatásával szembeni antagonizmust vizsgáltuk tengerimalac bal szívfülcse elektromosan ingerelt ß, receptorain; — /3j-adrenerg receptorok vonatkozásában: az izoprenalin hörgő-tágító hatásával szembeni antagonista hatást vizsgáltuk tengerimalac légcsőizmainak ß2 receptorain; — a-adrenerg receptorok vonatkozásában: a találmány g szerinti vegyületek hatását vizsgáltuk patkány izolált vázizomzatának összehúzódására, amelyet noradrenalin kummulált dózisával váltottunk ki. Az eredmények az 1. Táblázatban láthatók a molekuláris farmakológia szokásos mértékegységeiben megadva, 10 a következő irodalmi helyen található kritériumokkal összhangban: Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. 143, 299/330, 1963). A farmakológiai vizsgálatok ezen felül azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a 1 g toxicitásuk. Az LD50 értékek egerek esetén orálisan alkalmazva 800 mg/kg és 1200 mg/kg között vannak. 1. táblázat A vegyület száma (1) Hatás az adrenerg receptorokra 0i 02 a 9. pA2 = 5,4 ± 0,39 pD2* = 3,8 részlegesen egonista inaktív 10. PA2 = 5,9 ± 0,08 pD* =4,59 + 0,61 részlegesen agonista pA2 = 5,3 ± 0,12 13. pA2 = 5,3 inaktív +230%* lö"4 M/l koncentrációban 16. pA2 =5,2 inaktív pA2 = 4,73 ± 0,52 18. pA2 = 7,46 ± 0,17 pA, = 6,11 ± 0,10 pA2 = 6,03 ± 0,43 19. pA2 =6,65 ± 0,11 pA2 = 5,83 ± 0,40 inaktív 22. pA2 = 5,55 ± 0,50 részlegesen agonista pA2 = 5,7 ± 0,25 25. pA2 = 5,7 inaktív +310%* pD? = 4,2 10"4 M/l koncentrációban 27. PA2 = 5,65 ± 0,40 pA2 =4,68 ±0,16 pA2 = 6,14 ± 0,31 pD* = 4,73 ± 0,38 28 pA2 = 0,21 ± 0,43 pD* =4 inaktív inaktív 29. pA2 = 5,53 ± 0,28 részlegesen agonista + 180%* pD* = 4,50 ±0,21 1CP M/l koncentrációban 30. pA2 = 5,4 ± 0,50 inaktív +140%* IC4 M/l koncentrációban * A noradrenalin hatásának potenciálása. (1) A megfelelő vegyületek sorszáma azonos a 2. táblázatban is. 3
