185973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,5-diaziridinil- 3,6-bisz(alkoxi-karbonil-amino)- 1,4-benzokinon származékok előállítására
1 185 973 2 dot és 1,0 liter vizet. Az oldatot jeges vizes fürdővel 5 °C-ra hűtöttük, hozzáadtunk 414 g (2,00 mól) 2,5-diamino-3,6-diklór-l,4-benzokinont, majd a barna szuszpenziót 696 g (4,0 mól) nátrium-ditionittal kezeltük, miközben a hőmérsékletet 30°C alatt tartottuk. A kapott fehér színű szuszpenziót 5 °C-ra hűtöttük 30 perc alatt, majd 20 perc alatt hozzáadtunk 1,0 liter (17,5 mól) jégecetet 5—30 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 10 °C-ra hűtöttük, majd nitrogén atmoszférában szűrtük. A szilárd anyag alakjában kapott 2,5-diklór-3,6-diamino-l,4-hidrokinont kétszer mostuk 500 ml vízzel és kétszer 500 ml etanollal, végig nitrogén atmoszférában. A kapott terméket 5,0 literes lombikba vittük át, nitrogén alatt, majd 1,0 liter etanolt és 972 g (6,00 mól) dietil-pirokarbonátot adtunk hozzá. A képződött szuszpenziót 1 óra alatt forrásig (80 °C) melegítettük, és 4 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A forralás első 2 órája alatt gyors széndioxid-fejlődést tapasztaltunk, úgy tűnt azonban, hogy 4 óra elteltével a gázfejlődés megszűnt. A reakcióelegyet ekkor 5 °C-ra hűtöttük és szűrtük. A kapott 2,5-diklór-3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-l,4-hidrokinont kétszer mostuk 500 ml etanollal, kétszer pedig 500 ml vízzel. A még nedves anyagot 30 perc alatt hozzáadtuk egy 5,0 literes lombikba előzetesen bemért és 4,0 g Tergitol 4 felületaktív anyagot (anionos) tartalmazó, 2,0 liter (31,8 mól) 70%-os salétromsavhoz. Az adagolás folyamán a lombik tartalmát vizes hűtéssel 25°C-on tartottuk. Az adagolás végére a hőmérséklet 35°C-ra emelkedett, és a szilárd anyag azonnal megsárgult, miközben barna színű gáz fejlődött (N204). A reakcióelegyet 4 órán át kevertük 25—35°C-on, majd a terméket szűrtük, kétszer mostuk 500 ml ionmentesített vízzel, egyszer 500 ml 0,5 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (ennél a mosásnál habzás léphet fel), ismét kétszer mostuk 500 ml vízzel és egyszer 500 ml abszolút etanollal. A terméket végül vákuumban szárítottuk. 505 g (71,9%) 3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-2,5-diklór-l,4-benzokinont kaptunk. 4 4. példa 3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-2,5-diaziridinil-l,4-benzokinon 15,0 liter tetrahidrofuránban 526,5 g (1,500 mól) 3,6- -bisz(etoxi-karbonil-amino)-2,5-diklór-l,4-benzokinont oldottunk. A kapott tiszta narancsvörös színű oldathoz hozzáadtunk 5,0 g Darco KB és 5,0 g Darco G—60 aktív szenet. 1 órán át kevertük 25 °C-on, majd az aktív szenet Celite 560 szűrési segédanyagon át szűrtük. A tiszta narancsvörös színű szürletet 22 literes gömblombikba töltöttük, majd egymást követően hozzáadtunk 25 °C-on 606 g (6,00 mól) trietil-amint és 310 ml (6,00 mól) etilén-imint. A szükséges hőmérsékletet vizes hűtéssel biztosítottuk. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük környezeti hőmérsékleten, majd a kapott szuszpenziót jeges vizes fürdővel 0—5 °C-ra hűtöttük le, és 1 órán át kevertük ezen a hőmérsékleten. A szilárd anyagot szűrtük, háromszor mostuk 1,5 liter vízzel a trietil-amin-hidroklorid eltávolítására, és egyszer mostuk 1,5 liter denaturált etanollal. A barna anyagot vákuumban szárítottuk. így 467 g (85,5%) nyers 3,6-bisz(etoxi-karbonil-amino)-2,5-diaziridinil-l,4-benzokinont (AZQ) kaptunk. 5. példa A nyers AZQ átkristályosítása Egy 22 literes lombikba bemértünk 16 liter denaturált etanolt, és 70 °C-ra melegítettük. Hozzáadtunk 240 g nyers AZQ-t, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk (79 °C) az AZQ oldása céljából. A forró oldatot szűrtük, majd a szűrletet ismét felmelegítettük, hogy feloldjuk a szűrés után kivált szilárd anyagot. Az oldatot ezután jeges vizes fürdővel 0 °C-ra hűtöttük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartottuk. A kristályokat szűrtük, kétszer mostuk 500 ml denaturált etanollal. Vákuumban végzett szárítás után 213 g (88,8%) AZQ-t kaptunk. 6 példa Az AZQ második átkristályosítása Egy 200 literes lombikba 110 liter denaturált etanolt mértünk be, és 70 °C-ra melegítettük. 1,64 kg egyszer átkristályosított AZQ-t adtunk hozzá, és az elegyet forrásig (79 °C) melegítettük. 15 percig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot 0 °C-ra hűtöttük. 1 órán át kevertük 0 °C-on, majd a kristályos anyagot szűrtük, és háromszor mostuk 3 liter denaturált etanollal. Vákuumban végzett szárítás után 1,52 kg (92,7%) AZQ-t kaptunk. MMR-spektrum (deutero-kloroform): ppm-ben megadott delta-értékek 1,29 (triplett, 6H, —CH3), 2,27 (szingulett, 8H, —CH2-N-), 4,20 (kvartett, 4H, -C02CH2), 6,28 (széles szingulett, 2H, —NH-). Ultraibolya-spektrum (metanol): Xmax (e): 342 (13100), 220 nm (19700). Irodalmi érték: 340 nm (14790). [A. H. Kahn és J. S. Driscoll, J. Med. Chem., 19, 313 (1976).] Olvadáspont: 227 °C (bomlik). Irodalmi adat: 230 °C (bomlik). [A. H. Kahn és J. S. Driscoll, J. Med. Chem., 19, 313 (1976).] Víztartalom Karl Fischer szerint: 0,078% H20. Szárítási súly veszteség: 100 mg mintát 4 órán át szárítottunk 100 °C-on foszforpentoxidon, 0,1 torr nagyságú vákuumban. A súlyveszteség kevesebb volt, mint 0,1%. Etanol-tartalom: Az etanol-tartalom kevesebb volt, mint 0,4%. A meghatározást gáz-folyadék kromatográfiásan végeztük, Porapak T töltet alkalmazásával. A minta befecskendezési hőmérséklete 120 °C, az oszlop hőmérséklete 115 °C volt. Az AZQ mintát dimetilszulfoxidban oldottuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, szilikagélen: 50, 100 gamma mennyiségeket vittünk fel (0,66 %-os kloroformos oldatban). A futtatást etil-acetát és kloroform 1:1 arányú elegyével végeztük. Egy fő foltot (100f 15) és egy kisebb foltot kaptunk a felcseppentés helyén (100f0). Vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat, szilikagélen: 50, 100 gamma mennyiségeket vittünk fel (0,66%-os kloroformos oldatban). A futtatást kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 20:5:1 arányú elegyével végeztük. Egyetlen fő foltot kaptunk (100f 75). Az aziridin meghatározása titrálással: Az aziridincsoportokat ecetsavas perklórsawal titráltuk tetraetil-ammónium-bromid jelenlétében. A mintát kloroformban oldottuk, és a titrálás előtt hozzáadtuk a tetraetil-ammónium-bromidot. A titrálást potenciometriás végpontjelzésig végeztük. Vakpróbát is alkalmaztunk. Az elméleti egyenértéksúly (182,18) alapján a termék tisztasága 97,8%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
