185963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acilszármazékok előállítására
1 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 2 csony fonáspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályos tiszta anyag alakjában kapjuk: [a“ = —284,6° (c=l, kló- 1. Eljárás (I) általános képletű acil-származékok (mely roform). A magrezonanciaspektrum a megadott szerkezet- képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-di-185 963 nek felel meg. 3. példa (6R,7R)-7-[2-(2-Amino4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acet -amidol-3-í [(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxi]asz-triazin-3-il)-tio]-metil ) -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-pivaloiloximetil-észter előállítására 1,35 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-iminoj-acetamido]- 3-{[(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaIoil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil|-5-oxo-4-tia-l-azabiciklol4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsót 25 ml dimetil-formamidban oldunk és 1 g pivaloiloxi-metil-jodiddal 0- 5 °C-on elegyítjük, A reakcíóelegyet nitrogén-áramban 0— 5 °C-on 30 percen át keverjük, majd 400 ml etilacetátba öntjük, egymásután 2x100 ml vízzel, 2x50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1x100 ml 5%-os nátriumtio-szulíat-oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szullát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot vákuumban 40 °C-on bepároljuk és 150 ml éterrel elegyítjük. A kiváló amorf cím szerinti vegyületet szüljük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban egy éjjelen át 40—45 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet drappszínű tiszta anyag alakjában kapjuk; Rt = 0,57 (4:1:1 arányú butanol) ecetsav (víz DC rendszerben, kovasavaélkészlemezeken). A magrezonanciaspektrum a megadott szerkezetnek felel meg. A fenti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy a (6R,7R)-7-[2-amino-4-tíazolíl)-2-(Z)-hidroxi-ímíno)acetamido]-3-([(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav dinátriumsóját két ekvivalens pivaloil-oxi-metil-jodiddal reagáltatjuk. 4. példa Szárazampullák készítése intramuszkuláris adagolás céljaira 1 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- -oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsóból szokásos módon liofilizátumot készítünk és ampullába töltjük. A liofilizátumot beadás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokainhidroklorid-oldattal elegyítjük. 5 5. példa Szokásos módon alábbi összetételű zselatinkapszulát készítünk. Komponens Mennyiség, mg Metilén-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2- -(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-|[(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-f(pívaloil-oxi)-metoxi|-asz-triazin-3-il-tio-metil!-8-oxo-5-tia-l-azabíciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát 500 Luviskol (vizoldható polivinilpirrolidon) 20 Mannit 20 Talkum 15 Magnézium-sztearát 2 Összsúly: 557 mg 5 oxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy a megfelelő tautomer 2.5- dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) és kis szénatomszámú alkanoii-oxi-alkil-észtereik, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-étereik és e vegyületek sói, valamint ezek hidrátjainak előállítására, azzal ^ Q jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X’ jelentése X jelentésével azonos, azonban a 2.5- dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter alakjában 15 is jelen lehet; Hal jelentése klór- vagy brómatom és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) tio-karbamiddal reagáltatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot lehasítjuk; vagy b) egy (I) általános képletű karbonsav kis szénatomszá-20 mú alkanoil-oxi-alkil-észterei, illetve éterei előállítása esetén, egy (I) képletű karbonsavat, illetve (I) képletű enolt észterezünk vagy éterezünk; vagy c) egy (I) képletű vegyület sói vagy hidrátjai illetve egy só hidrátjai előállítása eetén, egy (I) képletű vegyületet 25 sóvá vagy hidráttá, illetve egy sót hidráttá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1. igénypont szerinti acil-származékok szín-izomer formái, illetve túlnyomórészt szin-izomer formát tartalmazó izomer-keverékei előállítására, azzal jellemezve, 30 hogy kiindulási anyagként szín-izomer vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó izomer-keverék alakjában jelenlevő (II), illetve (I) áltlános képletű vegyületeket alkalmazunk. 3. Az 1. igánypont szerinti a) és b) eljárás foganatosítá-35 si módja (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-|[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-íl)-tio]-metiI|-8-oxo-5-tia-I-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsav, e vegyület sói és c vegyület, illetve sói hidrátjainak előállítására, azzal jelle-40 mezve, hogy kiindulási anyagként X1, illetve X helyén l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazín-3-iI-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás vagy a 2. 45 igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű acil-származékok kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-étereinek. ezen éterek sóinak és az éterek és sók hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási 50 anyagként X1, illetve X helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éterré éterezett l,2,5,6-tetrahidro-2- -metil-5,6-dioxo-asz-triazín-3-íl-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 55 5. Az t. igénypont szerinti a) és b) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4. igénypont szerinti (I) általános képletű acil-származékok pivaloiloxi-metil-étereinek, ezen éterek sóinak és az éterek és sók hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 kiindulási anyagként X', illetve X helyén pivaloil-oxi-mctil-éterré éterezett l,2,5,6-tetrahidro-2-inetil-5.6- -dioxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk. 65 8
