185963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acilszármazékok előállítására
1 185 963 ■y b) 3-[(difenil-metil)-tio]-5,6-dihidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-l(2H)-karbonsav-benzilészter előállítása 13.2 g tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-3-tioxo-asz-triazin-l(2H)-karbonsav-benzilésztert 500 ml etilacetátban oldunk és diténil-diazQmetán 90 ml alacsony tbrráspontú petroléterrel képezett oldatával elegyítjük. A kezdetben lilaszínű reakció-oldatot 40 órán át 25 °C-on állni hagyjuk, miközben az elegy halványvörös színben csap át. Ezután 3 ml jégecetet adunk hozzá és 1 óra múlva vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és benzollal, 95:5 arányú benzol-etil acetát eleggyel és 90:10 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Etanolos átkristályosítás után 90—92 °C-on olvadó színtelen tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. c) 3-[(difenil-meti!)-tio]-l,2-dihidro-2-metiI-asz-triazin-5,6-dion előállítása 6,9 g. a b) bekezdés szerint előállított anyagot 100 ml etil-acetátban oldunk és 30 ml vizes 7%-os ammónium-hidroxid-oldattal 25 °C-on 15 percen át jól összekeverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes réteget 7 ml tömény sósavval elegyítjük és 30 percen át jégfürdőn keverjük. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból azonnal átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen. 180—182 °C-on olvadó anyag alakjában kapjuk. d) 3-[(difenil-metil)-tioJ-6-pivoloiloxi-metoxi-2-metíl-asz-triazin-6(2H)-on előállítása 3,25 g. a c) bekezdés szerint előállított vegyületet 40 ml dimetil-formamidban oldunk és 1,52 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyhez egyszerre 2,66 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk, mikoris halványsárga oldat keletkezik. A rekacióelegyet 4 órán át 25 °C-on keverjük és további 2,66 g pivaloil-oxi-metil-jodiddal elegyítjük. A kapott elegyet 15 órán át 25 °C-on keverjük, majd magasvákuumban 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml etilacetát között megosztjuk. A vizes fázist 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A visszamardó sárga olajat kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban 35°C-on bepároljuk. A visszamaradó halványkék olajat magasvákuumban 25 °C- on 1 órán át szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halványkék tiszta gyanta alakjában kapjuk. e) [(2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-5-oxo-3-tioxo-asz-triazin-6-il)-oxij-metil-pivalát előállítása 3,6 g, a d) bekezdés szerint előállított vegyületet 18 ml anizol és 18 ml trifluorecetsav elegyében 2,5 órán át 25 °C-on keverjük. Az oldatot vákuumban 50 °C-on bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml alacsony forráspontú petroléterrel elkeverjük, a kristályosodás megindul. A kiváló kristályokat szűrjük és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. A kapott fehér kristályok éter és alacsony tbrráspontú petroléter degyéből történő átkristályosítása után fehér, 112—113 °C-on olvadó kristályos tiszta anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A magrezonanciaspektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. f) (6R,7R)-7-amino-3-[[2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxil-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-ó-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása 3,0 g, az e) bekezdés szerint előállított vegyületet és 2.72 g 7-amino-cefaIosporánsavat 50 ml vízben szyszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénáramban 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH = 6,5 értékre állítjuk be és 4 órán át 6.5—7 pH-értéken és 55—60°C-on keverjük. A kiváló cím szerinti ve gyületet 25 °C-ra való hűtés után szüljük, vízzel, acetonnal majd alacsony fonáspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet tiszta anyag alakjában kapjuk melynek mikroanaiízise és magrezonanciaspektruma a megadott szerkezetnek felel meg. g) (6R,7R)-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-3-([(2,5-dihidro-2- -metil-5-oxo-6-I(pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása 4,35 g diketént 20 ml metilén-kloridban oldunk, majd —30 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten 8.32 g bróm és 20 ml metilén-klorid oldatával kb. 15 perc alatt cseppenként elegyítjük. A savbromidot tartalmazó szinténél oldatot —50 °C-ra hűtjük és kb. 10 perc alatt a következőképpen elkészített oldathoz csepegtetjük —20 °C-on: 19.42 g, az f) bekezdés szerint előállított vegyületet 400 ml etilacetátban szuszpendálunk és 40 ml N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal elegyítjük. A szuszpenziót 30 percen át 35—40 °C-on barna oldat keletkezéséig keveijük. A kapott barnás oldatot a savbromiddal történő acilezés végrehajtása előtt —20 °C-ra hűtjük. Ezután hozzácsepegtetjük a savbromid-oldatot. majd a reakcióelegyet további 1 órán át hűtés nélkül keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá. A kiváló, reagálatlan kiindulási anyagot szűrjük és elöntjük. A vizes fázist elválasztjuk. A narancsszínű szerves fázist 2x250 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felen szárítjuk és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Étert adunk hozzá, a kiváló amorf cím szerinti vegyületet szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott amorf nyers cím szerinti vegyületet tisztítás céljából etilacetát-éter elegyből átcsapjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület drappszínű és förgatóképessége [a]“ = —159,3° (c=l), kloroform). h) (6R,7R)-7-(4-bróm-2-[Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-3-j[(2,5,-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2- -én-2-karbonsav előállítása 13 g, a g) bekezdés szerint előállított vegyületet 65 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 10—15 °C-on kb. 45 perc alatt 1,65 g nátrium-nitrit 7 ml vízzel képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakció-oldatot további 75 percen át 10—15 °C-on addig keveijük, míg a salétromossav a kálium-jodidos keményítős papírral már nem mutatható ki. A vöröses oldatot 500 ml etil-acetátba öntjük. Az elegyet híg nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A szirupszerű maradékot éterrel elegyítjük. A kiváló amorf anyagot szüljük, éterrel és alacsony tbrráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban egy éjjelen át 40 °C-on szárítjuk. A kapott barnás amorf porszerű anyagot tisztítás cáljából 100 ml izopropanollal elkeverjük. Kezdetben oldat képződik, melyből gélszerű anyag válik ki, mely keverés hatására 25 °C-on kb. 45 perc múlva kristályossá válik. A kapott kristályokat szűrjük, kevés izopropanollal, éterrel és ala-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
