185963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acilszármazékok előállítására
1 185 963 2 1. példa (6R.7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxiimino)-acetamido]-3-f[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5- oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó előállítása 10 g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-8-oxo-3-{[(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6- -dioxo-asz-triazin-3-ii)-tio]-metil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 50 ml acetonban oldunk és a kapott oldatot 3,5 g tio-karbamidnak 150 ml acetonnal képezett oldatához adjuk. Az azonnal kiváló hidrobromidot szűrjük és acetonnal, majd alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. Nyerstermékként rózsaszínű hídrobromidot kapunk. A kapott nyersterméket dinátriumsóvá történő átalakítás céljából 100 ml víz és 100 ml metanol elegyében oldjuk és 40 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldattal elegyítjük. A narancsszínű oldathoz aktívszenet adunk és 1 órán át 25 °C-on keverjük, majd szűrjük és a szűrletet metanollal 2 literre hígítjuk. A kevés kiváló anyagot (1. frakció, barna) leszűrjük. A szűrletet vákuumban 40 °C-on kb. 800 ml-re bepároljuk és a kiváló anyagot (2. frakció, sárga) leszűrjük. A szűrletet kb. 200 ml-re bepároljuk, 1 liter metanollal hígítjuk, majd a kiváló anyagot leszűrjük (3. frakció, sárga). A szűrletet vákuumban 40 °C-on kb. 300 ml-re bepároljuk és a kiváló anyagot szűrjük (4. frakció, sárga). A szűrletet 1 liter etanollal elegyítjük és a kiváló amorf anyagot leszűrjük (5. frakció, drappszínű). Vékonyrétegkromatográfia és magrezonancia analízis szerint a 2., 3. és 4. frakció azonos és a kívánt vegyületet tartalmazza. Az 1. és 5. sz. frakció keverékből áll; ezeket elöntjük. A 2., 3. és 4. frakció magasvákuumban 40 °C-on egy éjjelen át történő szárítása után a cím szerinti vegyületet sárga amorf anyag alakjában kapjuk; [a]“ = —133,2° (c=l, víz). A termék 4% vizet és 3% metanolt tartalmaz. Kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4-bróm-2- -(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-8-oxo-3-[[(l,2,5,6- -tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metilí -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 5,44 g diketént 25 ml diklórmetánban oldunk, majd —30 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten 10,4 g bróm és 25 ml diklórmetán oldatával kb. 15 perc alatt cseppenként elegyítjük. A színtelen oldatot —50 °C-ra hűtjük és kb. 10 perc alatt —20 °C-on 18,5 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tioj-cefalosporánsav és 50 ml N,0-bisz-(trimetil—szililj-acetamid 300 ml tetrahidrofuránban 30 perc alatt történő elegyítésével készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át hűtés nélkül keverjük, miközben a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedik. A narancsbarna-elegyet 2 liter etilacetátba öntjük és 500 ml vízzel erőteljesen keverjük. A képződő közbenső réteget szűrjük és elöntjük. A narancsszínű szerves fázist 3x500 ml vízzel mossuk, majd — szárítás nélkül — 10 g aktívszénnel 1,5 órán át keverjük, majd a szenet leszűrjük és a világossárga szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on kb. 100 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük és kevés etilacetáttal mossuk. Tiszta drappszínű (6R,7R)-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-8-oxo-3-([(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metiI)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsavat kapunk. Az anyalúgból éteres kicsapással további mennyiségű színtelen amorf tiszta anyagot kapunkba]*0 = —247,3° (c=l, dimetil-formamidban). 6 46.4 g (6R,7R)-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-8-oxo-3-j[(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-tri-azin-3- -il)-tio]-metil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0|okt-2-én-2-karbonsavat 100 ml jégecetben szuszpendálunk és 10—15 °C- on 2,5 g nátrium-nitritnek 10 ml vízzel képezett oldatával kb. 15 perc alatt elegyítjük. A reakcióelegyet 1.5 órán át 10 °C-on keverjük. A képződő narancsszínű oldatot 1 liter etilacetátba öntjük, 1x600 ml 0.16 n kénsavval, majd 3x500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A koncentrátumot éterrel elegyítjük, a kiváló amorf anyagot szűrjük, egymásután éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott drappszínű termék a (6R,7R)-7-(4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido)-8-oxo-3-! [(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metili-5- -tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, [a]*° = —279,2° (c=l), dimetil-formamid). 2. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino) -acetamído]-3-([(2,5-dihidro-2-metil-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil|-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása 5.4 g (6R,7R)-7-(4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido)-3-f[(2,5-díhidro-2-metil-5-oxo-6[(pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil}-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 70 ml etanolban szuszpendálunk és 1,2 g tio-karbamiddal elegyítünk. A képződő sárga oldatot 25 percen át 25 °C-on keverjük. Ezután 9 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldatot adunk hozzá; a termék igen finom formában válik ki. Az elegyhez 300 ml metanolt és 130 ml etanolt adunk, az enyhén zavaros oldatot szűrjük és a világossárga szűrletet vákuumban 40 °C-on kb. 100 ml-re bepároljuk. A kiváló anyagot szűrjük, etanollal és alacsony for ráspontú petroléterrel mossuk és.egy éjjelen át magas vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyülete tiszta drappszínű amorf anyag alakjában kapjuk, [a]“ = —133.3 °C (c=l, víz). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált (6R.7R)-7-(4-bróm-2 (Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-3-([(2,5-dihidro-2 metil-5-oxo-6-[(pivaloíl-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il) -tio]-metil!-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: a) tetrahidro-2-ntetil-5,6-dioxo-3-tixo-asz-triazin-l(2H)-karbonsav-benzilészter előállítása 39,79 g l,2,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-3-merkapto-2-metil-asz-triazint 500 ml dimetil-formamidban 35 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután 15 perc alatt 39 ml benziloxi-karbonil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 45 °C-ra emelkedik, trietilamin-hidroklorid válik ki és a szuszpenzió sárga színt vesz tél. Az elegyet 2,5 órán át 25 °C-on keverjük, majd vákuumban 70 °C-on bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 500 ml vízzel 1 órán át keverjük. A megszilárduló anyagot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A szűrőn levő sárga anyagot 250 ml etanolban jól elkeverjük, szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A színtelen nyers kristályos anyagot metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 150—153 °C-on olvadó tiszta színtelen anyag alakjában kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
