185963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acilszármazékok előállítására
185 963 z Találmányunk új acil-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlett! cefalosporin-származékok (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy a megfelelő tautomer 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport), kis szénatomú 4-alkanoil-oxi-alkiI-észtereik. a 3-oldalláncban kis szénatomszámű alkanoil-oxi-alkil-étereik, e vegyületek sói. valamint ezek hidrátjaínak előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterei pl. acetoxi-metil-, pivaloil-oximetil-, 1-acetoxi-etil- és 1-pivaloil-oxi-etíl-észterek lehetnek. Az „(I) általános képletű vegyületek éterein” olyan (I) általános képletű vegyületek értendők, melyekben X jelentése 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin -3-ii-csoport és az enolos hidroxilcsoport kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter (pl. acetoxi-metil-. pivaloil oxi-metil-, 1-acetoxi-etil- és 1-pivaloiloxi-etil-észter) alakjában van jelen. Az (I) általános képletű vegyületek sói pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy kálium-sók), ammónium-sók. alkáliföldfém-sók (pl. kalcium-sók), szerves bázisokkal képzett sók (pl. aminokkal, mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N.bEdibenzil-etilén-diaminnal, alkil-aminokkal vagy dialkil-aminokkal képezett sók), aminósavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók. stb. lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek sói mono- vagy di-sók lehetnek. A di-sók esetében a sóképzésben második csoportként a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoporban levő hidroxilcsoport vesz részt. Az (I) általános képletű vegyületek szerves és szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. E sók közül pl. a hidrogén-halogenideket, pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat; más ásványi savakkal képezett sókat (pl. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat stb.), alkii- és mono-akril-szulfonátokat (pl. etán-szulfonátokat, benzol-szulfonátokat stb.) és más szerves savakkal sókat (pl. acetátokat, tartarátokat, maleátokat, cifrátokat, benzoátokat, szalicilátokat, aszkorbinátokat stb.) említhetjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek — beleértve sóikat, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észtereiket és étereiket is — hidratálva lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt következhet be vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai következtében játszódhat le. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek az (A) rész-képletű szín-izomer vagy a (B) részképletű anti-izomer formájában vagy a két izomer forma keveréke alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomer formák, illetve a túlnyomórészt szín-izomer formát tartalmazó keverékek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek előnyös képviselője a (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamído]-3-|[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, sói és a megfelelő hidrátok. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a lenti új acil-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X1 jelentése X jelentésével azonos, azonban a 2,5- -dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport 1 2 kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter alakjában is jelen lehet; Hal jelenetése klór- vagy brómatom és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) tio-karbamiddal reagáltatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot lehasítjuk; vagy b) egy (I) általános képletű karbonsav kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterei, illetve éterei előállítása esetén, egy (I) képletű karbonsavat, ill. (I) képletű enolt észterezünk vagy éterezünk; vagy c) egy (I) képletű vegyület sói vagy hidrátjai, ill. egy só hidrátjai előállítása esetén, egy (I) képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá, ill. egy sót hidráttá alakítunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban levő karboxilcsoport adott esetben védett alakban lehet jelen, pl. könnyen lehasítható észter (pl. egy szilil-észter, mint pl. trimetil-szilil-észter, stb.) alakjában. A karboxilcsoport továbbá a fentiekben már említett könnyen hidrolizálható észterek alakjában is védve lehet. A karboxilcsoport megvédése továbbá szervetlen vagy szerves bázisokkal (pl. trietilaminnal) való sóképzés útján is történhet. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-aminovegyületet N-acilezzük, azaz egy (III) általános képletű vegyületet (mely képletben X1 jelentése a fent megadott és a karboxilcsoport és/vagy az aminocsoport védett alakban is jelen lehet) diketénnel és a megfelelő halogénnel (brómmal vagy klórral) történő reagáltatással a megfelelő (IV) általános képletű 4-halogén-acetamido-származékká alakítjuk (mely képletben X1 és Hal jelentése a fent megadott), majd a kapott terméket valamely nitrozálószerrel hozzuk reakcióba. A (III) általános képletű 7-amino-vegyöletekben levő karboxilcsoport adott esetben a (II) általános képletű kiindulási anyagoknál ismertetett módon védve lehet. A (III) általános képletű vegyületekben levő aminocsoport pl. valamely szilil-védőcsoporttal — mint pl. trimetil-szilil-csoporttal — lehet védve. A (III) általános képletű vegyületet előnyösen ekvimoláris mennyiségű diketénnel és brómmal, ill. klórral reagáltatjuk. A rekaciót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban, kloroformban, tetiahidrofuránban vagy ezek elegyében) alacsonyabb hőmérsékleten — pl. mintegy — 50 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten — végezhetjük el. A kapott (IV) általános képletű vegyület nitrozálását salétromossavval vagy valamely észterével (pl. metil-. etil- vagy amil-nitrittel) vagy nitrozil-kloriddal végezhetjük el. Ezt a reakciót előnyösen inert oldószerben (pl. vízben, ecetsavban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy ezek elegyében) hajthatjuk végre, kb. —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A fenti körülmények között a (II) általános képletű vegyületeket szín-formában (Z- forma), ill. túlnyomórészt szín-formát tartalmazó keverékek alakjában kapjuk. A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) általános képletű halogenid, ill. sója és a tio-karbamid reakcióját előnyösen inert oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban; kis szénatomszámú ketonban, pl. acetonban; valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy vízben vagy ezek elegyében) hajthatjuk végre. A reakciót általában kb. 0—60 °C- on — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületeket a szabad karbonsav vagy sói alakjában alkalmazhatjuk. A (II) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
