185963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új acilszármazékok előállítására
185 963 letű kiindulási anyagok felhasználható sói az (I) általános képletű vegyületek kapcsán ismertetett sók lehetnek. Az a) eljárás elvégzése után a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk. A szilil-védőcsoportot (szilil-észterek) vízzel történő kezeléssel különösen egyszerűen eltávolíthatjuk. A kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-, alkoxikarbonil-oxi-alkil-, laktonil-, alkoxi-metil- és alkanoil-amino-metil-észtereket előnyösen enzimes úton a megfelelő észtergáz segítségével (pl. mintegy 20—40 °C-on) hasíthatjuk fel. A sóképzéssel (pl. trietilaminnal) védett karboxilcsoportot savas kezeléssel szabadíthatjuk fel. E célra savként pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy citromsavat alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti b) eljárás során az (I) általános képletű karbonsavat a megtélelő észter-csoportot tartalmazó halogeniddel — előnyösen jodiddal — történő reagáltatással alakíthatjuk kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterré. A reakciót valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok vagy szerves aminok, pl. trietilamin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. X helyén 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3- -il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében (enol+orma) a hidroxilcsoport a megfelelő kis .szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éterré alakul. A megfelelő halogenidet előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk. Az észterezési/éterezési reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban. dimetil-szultoxidban vagy előnyösen dimetil-formamidban) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet előnyösen kb. 0 °C és 40 °C közötti érték lehet. A találmányunk szerinti c) eljárás során az (I) általános képletű vegyületek sóinak és hidrátjainak, ill. a sók hidrátjainak előállítását önmagában ismert módon végezhetjük el. Az (I) általános képketű karbonsavat ekvimoláris mennyiségű kívánt bázissal reagáltatjuk, célszerűen valamely oldószerben (pl. vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolnan, acetonban vagy ezek elegyében stb. ). Két ekvivalens bázis felhasználása esetén a tautomer enol-forma (azaz az X helyén levő 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3- -il-csoport) is résztvesz a sóképzésben és a megfelelő di-só keletkezik. A sóképzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőfokon — általában kb. 0—50 °C-on — dolgozhatunk. A hidrátok az előállítási eljárásnál azonnal keletkeznek vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai révén képződnek. A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részlegesen vízmentes terméket [azaz (I) általános képletű karbonsavat vagy észterét, éterét vagy sóját] mintegy +10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten nedves atmoszféra hatásának tesszük ki. A (III) általános képletű 7-amino-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületct (mely képletben Y jelentése kilépő csoport és a karboxilcsoport szervetlen vagy tercier szerves bázissal képzett só alakjában védve lehet) víz jelenlétében valamely (VI) általános képletű tiollal rcagáltatunk (mely képletben X' jelentése a fent megadott). A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. mintegy 40— 80 °C-on — célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten — vízben vagy kb. 6—7 pH-jú — előnyösen 6,5 pH-értékű — pufferben. A kapott (III) általános képletű vegyületekben leve karboxilcsoportot és/vagy aminocsoportot kívánt esetber megvédhetjük (pl. a karboxilcsoportot észterezéssel vagy sóképzéssel, ill. szililezéssel). A (VI) általános képletű tiolok a megfelelő ti ónokkal az A-sémán feltüntetett módon tautomer egyensúlyban vannak. A képletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy — az oxigénatommal együtt — könnyen hidrolizálható éter-csoportot jelent. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI a1) és (\ I a1) általános képletű vegyületek eseténben a 6-hidroxi-vegyületek a megfelelő 6-oxo-vegyületekkel a B-sémán feltüntetett módon tautomer egyensúlyban vannak. A (VI) általános képletű, a 6-helyzetben éterezet tiolok (tionok) előállítását a 2. példában ismertetjük. Az éter-csoportot általában oly módon vihetjük be, hogy az S- védett tiolt (pl. benzhidril-csoporttal védett tiolt) a megfelelő éter-csoportot tartalmazó halogeniddel — előnyösen jodiddal — reagáltatjuk inert szerves oldószerben, savmegkötőszer (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, előnyösen kb. 10—50 °C-os hőmérsékleten, majd a védő-csoportot lehasítjuk (a benzhidril-csoportot anizollal és trifluorecetsavval szobahőmérsékleten hasíthatjuk le). Az (I) általános képletű vegyületek szín/anti formáinak keverékét szokásos módszerekkel választhatjuk szét a megfelelő szín- és anti-formákra. A szétválasztást pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, megfelelő oldószerek, ill. oldószer-elegyek felhasználásás al vágezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint könnyen hidrolizálható észtereik, étereik és sóik, ill. e vegyületek hidrátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendelkeznek. E vagyületek ÇJram-pozitiv és Gram-negatív mikroorganizumusokkal szemben széles hatás-spektrumot mutatnak, így pl. az alábbi mikroorganizmusokkal szemben hatékonyak: Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmusok, beleértve (í-Iaktamáz-képző Staphylococcusokat és különböző /3-laktamáz-képző Gram-negatív baktériumokat, pl. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus-, Neisseria- és Klebsiella-fajok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek különös előnye a meglepően magas in vivo felezési idő (a vérplazma hatóanyagtiterének 50%-os csökkenéséhez szükséges idő); ennek előnye — a kisebb felezési időt mutató más termékek specifikus baktericid hatásával való összehasonlításakor jelentkező eltérésektől eltekintve —, hogy a megfelelő fertőzés kivédéséhez kevesebb hatóanyag elegendő. Ezenkívül a kívánt minimális hatóanyag-titer a vérben az adagolások között hoszszabb időn át tartható fenn. Az (I) általános képletű vegyületek, könnyen hidrolizálható észtereik, étereik és sóik, ill. e vegyületek hidrátjai fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 0,1—2 g. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új \együleteket különösen parenteral isan adagolható készítmények formájában alkalmazhatjuk előnyösen. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek egyes előnyös képviselőinek különböző betegség-kórokozók ellen kifejtett hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk. A kísérlethez az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
