185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 185 956 . . Adagolás módja: A találmány szerint előállított vegyületet előnyösen orálisan adagoljuk, de adagolható injekció útján is. A találmány szerint előállított vegyületet vagy önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatjuk. Általában gyógyászati készítménnyé alakítjuk, de a hatóanyagot adalékanyag nélkül is beadhatjuk. Gyógyászati készítményként példaképpen megemlíthető a tabletta, a por, a kapszula, a szirup és az oldat. Az orális kompozíciók a szokásosan alkalmazott adalékokat, például kötőanyagot, hígítóanyagot, csúszást elősegítő-, szétesést elősegítő anyagot és más segédanyagot tartalmazhatnak. Az orális oldat előfordulhat vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixir vagy száraz szirup formájában, mely utóbbit felhasználás előtt vízzel vagy más oldószerrel hígítunk. Az oldatok a szokásos adalékokat, például szuszpendálószert, ízesítőanyagot, hígítót vagy emulgeálószert tartalmazhatnak. Injekció céljára vizes szuszpenziót vagy olajos szuszpenziót használhatunk. Dózis: A vegyületet embernek és emlős állatnak egyaránt orálisan adagolhatjuk 10-200 mg mennyiségben naponta vagy intravénás injekció formájában 1-20 mg mennyiségben naponta. Ezek a dózisok azonban eltérhetnek a fenti megadott dózistól és a dózist a beteg korától, testsúlyától és a betegség típusától függően állapíthatjuk meg. A gyógyászati készítmények példáit az alábbiakban közöljük. Gyógyszerkészítmények: 1. Kapszula Találmány szerinti vegyület 100,0 mg Laktóz 59,0 mg Kristályos cellulóz 33,4 mg Kalcium-karboxi-metil-cellulóz 3,6 mg Magnézium-sztearát 4,0 mg összesen: 200,0 mg 2. Finom granulák Találmány szerinti vegyület 50,0 mg Laktóz 249,0 mg Mannit 75,0 mg Kukoricakeményítő 110,0 mg Hidroxi-propil-cellulóz 16,0 mg összesen: 500,0 mg 3. Injekció Találmány szerinti vegyület 5,0 mg Injekciós víz 2,0 ml Feltöltés szokásos módon. Toxicitás: A találmány szerinti vegyület LD50 értéke a 4. táblázatból kitűnik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4. táblázat Vegyületszám LD50 mg/kg IP PO 22 200 2500 27 200 2500 A találmány szerinti vegyületek előállítási példáit az alábbiakban adjuk meg. Az egyes vegyületek fizikai adatait az 5. táblázatból láthatjuk. /. példa (1. sz. vegyület) (6-amidino-2-naftil)-benzoát [(3) képletű vegyület] szintézise 50 ml piridinben 2,8 g 6-amino-2-naftol-metánszulfonátot szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz jeges hűtés és keverés közben 14,1 g benzoilkloridot adunk. Az elegyet 1 óra hosszat jeges hűtés közben, majd éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az elegyhez dietil-étert adunk, ily módon csapadékol: kapunk, amelyet szűréssel izolálunk. A csapadékot metanolban feloldjuk és a kapott oldatot hozzáadjuk egy telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz, így csapadékot képzünk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és igy kapjuk a (6-amidino-2-naftil)-benzoát karbonátját. Â metanolban szuszpendált karbonáthoz metánszulfonsavat, majd dietil-étert adunk, így 2,4 g (6-amidino-2-naftil)-benzoát-metánszulfonátot kapunk színtelen por formájában. 2. példa (2. sz. vegyület) (4) képletű (6-amidino-2-naftil)-2-metil-benzoát szintézise 50 ml vízmentes piridinhez 2,4 g 2-metil-benzoesavat, majd 4,4 g diciklohexil-karbodiimidet adagolunk jeges hűtés közben. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 5 g (6-amidino-2-naftol)-metánszulfonátot adunk hozzá, az elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és kismennyiségű piridinnel, majd dietil-éterrel és acetonnal mossuk. A csapadékot dimetil-formamidban feloldjuk és az oldhatatlan részeket szűréssel, eltávolítjuk. A szűrlethez dietil-étert adunk és a kicsapódott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. 1,4 g (6- a midino-2-naftil)-2-metiI-benzoát-metánszulfonátc t kapunk színtelen kristályok formájában. 3. példa (3. sz. vegyület) (5) képletű (6-amidino-2-naftil)-3-metil-benzoát szintézise 2,3 g m-metil-benzoesav 30 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 4,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kevert elegyhez jegeshűtés közben hozzáadunk 5 g 6-amidino-2-naftol-metán-szulfonátot. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük, majd az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez etilétert adunk. A kapott olajos anyagot dekantálással elválasztjuk és ennek hatására az anyag kikristályosodik. A kristályokat metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 2,2 g (6-amidino-2- nuftil)-3-metil-benzoát-metánszulfonátot kapunk. 7
