185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

egy olyan sokk, amelyet úgy váltunk ki, hogy bárány eritrocita antitestjét tengerimalacnak adagoljuk. A Forssman-sokkot részletesen tanulmányozták és határozottan kimutatták,, hogy ez a sokk modell eset, amikor a komplement lényeges szere- 5 pet játszik és a sokk egy klasszikus pályával kapcsolódik, amelyben a komplement rendszer fokozatosan aktiválódik Cl-től kezdődően. Mivel megállapították a komplement részvételét az autoimmun betegségekben, a Forssman-sokkról azt lehet mon- 10 dani, hogy hasznos eszköz a gyógyszerek tesztelésére autoimmun betegségeknél. A Forssman-sokk kezelésére hatásos gyógyszert autoimmun betegségek kezelésére lehet használni.

Antitripszin, antiplazmin, antikallikrein és anti- 15 trombin hatások.

Az antitripszin, antiplazmin, antikallikrein és antitrombin hatást Muramatsu és tsai módszere szerint tanulmányoztuk [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi és S Fujii, J. of Bio- 20 chem., 58, 214 (1965)]. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázatban öszefoglalt adatokat a teszt-vegyület mól koncentrációjában fejeztük ki (ID5o), ez a koncentráció 50%-ban gátolja az egyes enzimek azon hatását, amellyel a tozilargi- 25 nin-metilésztert hidrolizálják (TAME). A vegyületek száma megfelel a példákban mutatott vegyületek számának. A zárójelben lévő szám a vegyületek gátló-százalékát mutatja 1 x 105 mól/liter koncentrációnál. 30

1859

/. táblázat

Vegyület

szám

Tripszin

Plazmin

Kallikrein

Trombin

1

3 x 10-6

2x 10~6

3x 10"5

5x 10'6

2

(38)

>10~5

>10“5

>10~5

3

2 x 10-6

4x 10"6

(38)

4x 10'6

4

lx 10~6

5 x 10~7

8 x 10~6

2x 10'5

5

3x 10~7

2 x 10~6

9 x 10“6

3 x 10~6

7

3 x 10-í

(46)

3x 10'6

8

4 x lO“8

(17)

(43)

(29)

9

4x 10”8

(48)

(19)

(20)

10

2 x 10-7

5x lO’5

(31)

4 x 10~6

11

3 x 10-7

(36)

(21)

7x 10'6

12

(24) ■

(40)

>10~5

>10“5

13

4x 10~7

2x 10"6

(24)

(39)

14

3x 10~7

5 x 10~7

NE

3 x 10-6

15

3 x 10~6

1 x 10~6

(38)

2x 10~6

16

3x lO“6

5x lO'7

(31)

(38)

17

4 x 10~6

2 x 10~6

(23)

18

1 x 10“5

3x 10~6

>10-5

2 x 10'6

19

(47)

3x 10~6

dl)

2x lO"6

20

6 x 10~8

(27)

(31)

>10~5

21

6x 10~7

lx lO'5

10~5

22

4 x 10“6

4 x 10~6

3 x 10-6

(26)

Vegyület

szám

Tripszin

Plazmin

Kallikrein

Trombin

23

2 x 10-5

2 x 10“5

1 x 10~4

1 x lO’5

24

3 x 10"7

2 x 10“5

5x lO"5

6 x lO'5

25

3 x 10~6

3 x 10-6

1 x 10~4

6x lO“5

27

2 x 10-8

3 x lO’7

5x lO'6

3x 10"6

28

6 x 10-7

6x lO"7

(20)

(17)

29

1 x 10~5

2x 10“6

(42)

2 x 10"6

30

2 x 10~6

2 x 10'6

(41)

4 x 10~6

31

4x 10”6

4x HT7

>10~5

3x 10“7

32

3x 10“6

3 x lO’6

(26)

4x 10“6

33

8x KT6

3x 10”6

(13)

(40)

48

5 x 10~6

2 x 10"6

10“5

(43)

49

2 x 10~6

4 x 10'6

(29)

(17)

51

1 x 10“5

6x 10“6

>10~5

(35)

>10-5

52

(33)

>10“5

>10"5

57

5x 10“6

3 x lO’6

5x lO"5

1 x 10~5

58

2x 10“6

5 x lO”7

>10~5

(22)

59

1 x 10“7

6x 10’7

1 x 10~6

6 x 10“6

60

3x 10“7

6x 10"7

3 x 10"6

(25)

62

3 x 10-6

2 x 10“6

>10~5

(24)

63

2 x 10“6

8x lO’6

4 x lO"6

>10s

64

2 x 10~6

1 x 10”5

4 x 10~6

>10"5

66

6 x 10"6

5x lO"7

>10-5

(21)

68

>10"5

>10“5

>10~5

1 x 10“5

(III)

képletű

vegyület

>10"3

4,4 x 10“4

>10~3

>10“3

Komplement-gátló hatás

1) Anti-Cl (Clr, Cls) hatás és komplementtel közvetített hemolízis gátlása:

Az anti-klorid-észteráz (Clr, Cls) hatást Okamura és tsai módszerével határoztuk meg [K. Okamura, M. Muramatsu és B. Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)]. A komplementtel közvetített hemolízis gátlást Baker és tsai módszerével határoztuk meg [B. R. Baker és E. H. Erickson, J. Med. Chem., 12, 408-414 (1969)]. A kapott eredményeket a 2. táblázat mutatja. A 2. táblázatban lévő számok jelentése a következő:

Clr: A teszt-vegyület mól-koncentrációja, amelyben 50%-ban gátolja a Clr képességét az AAME (acetil-arginin-metilészter) hidrolizisére (IDS0).

Cls: A teszt-vegyület mól-koncentrációja, amelyben 50%-ban gátolja a Cls képességét ATEE (acetil-tirozin-etilészter) hidrolizálására.

A zárójelekben lévő száma a gátló-százalékot mutatja a vegyület 1 x 10'5 M koncentrációjánál.

Komplementtel közvetített hemolízis gátlása (%): A gátló hatást a vegyület különböző koncentrációjánál százalékosan fejeztük ki.

Vegyületszám: a példákban szereplő vegyületszám.

5