185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

185 956

2

vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy benziloxikarbonil-csoport és R10 jelentése hidrogénatom vagy trifluormetilcsoport vagy két metilcsoport - előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat komplement-gátló hatóanyagként használják.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új amidino-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek erős antitripszin, antiplazmin, antikaliikrein, antitrombin és komplement-gátló hatást mutatnak.

A (III) képletű 6-amidino-2-naftol ismeretes, mint tripszin, plazmin és trombin gátló anyag [G. Wagner és tsai, Pharmazie, 32, H’ 12, 761-763 (1977)] és a leupeptinről ismeretes, hogy komplement-gátló hatású [Y. Takada és tsai, Immunology 34, 509-515 (1978)]. Az (I) általános képletű vegyület antitripszin, antiplazmin és antitrombin hatása erősebb, mint a 6-amidino-2-naftol hatása és a komplement-gátló hatása erősebb, mint a leupeptin hasonló hatása. Ez azt jelenti, hogy az antitripszin, antiplazmin, antikaliikrein, antitrombin és komplement-gátló hatás szempontjából azonos gyógyászati hatást érhetünk el az (I) általános képletű vegyület kisebb dózisával, mint a (III) képletű 6- amidino-2-naftol vagy a leupeptin dózisával.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új amidino-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A gyógyászati készítmények tehát erős antitripszin, antiplazmin, antikaliikrein és antitrombin hatású, valamint komplement-gátló szerek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogyha a (II) általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát és a (III) képletű 6-amidino-2-naftolt észterezzük.

Az (I) és (II) általános képletekben

Z jelentése —(CH2)—, —(CH2)b— CH—,

r3

—CH=C— vagy —O—CH2— képletű csoport,

I

R4

ahol a jelentése 0, 1,2 vagy 3; b jelentése 0, 1,2; R3 jelentése 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport.

A (II) általános képletű karbonsavakra példaképpen megemlíthetők az alábbi vegyületek: benzoesav, fenil-ecetsav, fenil-propionsav, fenil-vajsav, a-metil-fenil-ecetsav, a-ciklohexil-fenil-ecetsav, aetil-fenil-ecetsav, a-metil-fenil-propionsav, a-etilfenil-propionsav, a-metil-fenil-vajsav, fahéjsav, ametiî-fahéjsav, a a-etil-fahéjsav, fenoxi-ecetsav, ametil-fenoxi-ecetsav vagy ezen savak szubsztituált származékai és az (I) általános képletű amidinovegyületekre példaképpen a fent felsorolt savak

6-amidino-2-naftií-észtereit említhetjük.

R10

(1)

R, és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, —O—R5,

— s—r;, —coor;, —OCRe, —O—OCR,—

15-R.

NHOCR,, — (CH2)e—N<‘8, —S02NH2—,

nh w

— N —^» N02, CN csoport, halogénatom, tri-I 2 r8

20 fluormetil-csoport, metilén-dioxi-csoport vagy (1) általános képletű csoport, ahol c jelentése 0, 1 vagy 2; Rs jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; Rs jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy 25 elágazóláncú alkilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; R7 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport; R8 és R9 lehet azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén- 30 atom, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benziloxi-karbonil-csoport és R10 jelentése hidrogénatom, trifluormetil-csoport, vagy két metilcsoport.

Az egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos 35 alkilcsoportok lehetnek metil-, etil-, n-propil-, izcpropil-, n-butil-, ízobutil- vagy tere. butilcsoport.

R, és R2 például a következő csoportokat jelentheti: hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, 40 tere. butil-, hidroxilmetoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, n-butiloxi-, benziloxi-, merkaptometil-tio-, etil-tio-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-butoxika'bonil-, formil-, acetil-, etil-karbonil-, guanidino-, N-metil-guanidino-, N-n-butil-guanidino-, 45 acetoxi-, propioniloxi-, butiril-oxi-, acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, amino-, dimetilamino-, dibutil-amino-, amino-metil-, amino-etil-, benzil-oxi-karbonil-amino-metil-, szulfamoil-, nitro-, ciano-csoport, fluoratom, klóratom, bróm- 50 vagy jódatom, trifluor-metil-, metilén-dioxi-, fenilamino-, 3,4-dimetil-fenilamino- és 3-trifluor-metilfenil-amino-csoport.

j\z (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű karbonsavat vagy reakció- 55 képes származékát és a (III) képletű 6-amidino-2- naftolt előnyösen savaddíciós só formájában egymással reagáltatjuk. Reakcióképes származékként használhatunk savhalogenidet vagy savanhidridet, melyeket a dehidrálási kondenzálási reakciókban szoktunk alkalmazni, és olyant reakcióképes származékokat, amelyeket diciklohexil-karbodiimid, difenil-foszforil-azid karbonsav-származékkal történő reakciójával kapunk.

Az (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, ha valamely (II) általános képletű karbon- 65 savat szerves oldószerben, például dimetil-forma-2