185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185956 2 midban, piridinben feloldunk vagy szuszpendálunk, majd a (II) képletű vegyületet karbonsav aktivátorral, például diciklohexil-karbodiimiddel, difenil-foszforil-aziddal vagy egyéb dehidráló kondenzáló szerrel reagáltatjuk, majd hozzáadjuk a (III) képletű 6-amidino-2-naftolt vagy savaddíciós sóját. Ha kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk, akkor a (II) általános képletű karbonsav-származékot oldószerhez, például piridinhez adjuk, majd az elegyet jeges hűtés közben vagy szobahőmérsékleten 10 perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük, majd hozzáadjuk a (III) képletű 6-amidino-2-naftolt és az elegyet —30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 3-5 óra hosszat tovább keverjük a reakció befejeződéséig, bár az sincs kizárva, hogy a reakció éjjel is folytatódik. Diciklohexil-karbamid csapódik ki az elegyből, míg az (I) általános képletű vegyület vagy kiválik a diciklohexil-karbamiddal együtt vagy az oldószerben feloldva marad. Előbbi esetben mindkét csapadékot szűréssel különítjük el, majd megfelelő oldószerben, például dimetilformamidban szuszpendáljuk és az elegyet leszűrjük, hogy az oldhatatlan diciklohexil-karbamidot eltávolítsuk. Miután a szűrlethez oldószert, például etilétert, etil-acetátot vagy acetont adunk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük és így (I) általános képletű terméket kapunk. Egy másik módszer szerint az egyesített diciklohexil-karbamid és (I) általános képletű vegyület csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd oldószerhez, például dimetil-formamidhoz vagy vízhez adjuk, az oldhatatlan diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldathoz adjuk és ekkor az (I) általános képletű vegyületet karbonát formájában kapjuk. Utóbbi esetben, amikor az (I) általános képletű vegyület oldatban marad, a diciklohexilkarbamidot szűréssel távolítjuk el és a szürletet oldószerrel, például dietil-éterrel, acetonnal, etilacetáttal összekeverve kapjuk az (I) általános képletü vegyületet. Egy másik eljárás során, amikor a savhalogenidet használjuk a (II) általános képletű karbonsav reakcióképes származékaként, akkor ez utóbbi származékot savhalogénező szerrel, például SOCl2- vel, SOBr2-vel, PCls-tel reagáltatjuk és ekkor a (IV) általános képletű savhalogenidet kapjuk, ahol R, és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom. A savhalogenidet a (III) képletű 6-amidino- 2-naftol, előnyösen savaddíciós sójának dimetilformamiddal, piridinnel, dimetil-szulfoxiddal készített oldatához adjuk és dehidro-halogénező szer jelenlétében reagáltatjuk. Dehidrohalogénező szerként alkalmazhatunk szervetlen bázisokat, például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátriumhidroxidot vagy szerves bázisokat, például trietilamint, piridint, dimetilanilint stb. Előnyösen piridint alkalmazunk. Bár a reakció —30 és 80 °C közötti hőmérsékleten könnyen lejátszódik, a mellékreakciók elkerülésére előnyös, hogyha a reakciót kezdeti stádiumában jeges hűtés közben, majd szobahőmérsékleten végezzük. A reakció 2-5 óra alatt fejeződik be, bár a reakcióelegyet éjjel állni hagyhatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet a szokott módon kezeljük. Ha például reakcióközegként piridint használunk, oldószert, például dietilétert vagy etil-acetátot adhatunk az elegyhez a termék kicsapására, melyet ezután megfelelő oldószerből, például metanol és dietil-éter elegyéböl kristályosítunk át. Ily módon az (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet a megfelelő redukált formában is előállíthatjuk, hogyha az (I) általános képletű vegyületet redukálószerrel kezeljük. így például a nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukcióval aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A kettőskötést tartalmazó fahéjsavészter-származékot fenil-propionsav-származékká alakíthatjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet úgy is megkaphatjuk, ha eltávolítjuk az amino-, hidroxilcsoportokat védő csoportokat. A védőcsoportok lehetnek a szokásosan alkalmazott védőcsoportok, például benzil-oxi-karbonil-, tere. butoxi-karbonil-, benzil- és tere. butil-csoport. Az aminometil-csoportot tartalmazó vegyületet például úgy kapjuk, hogy egy benzil-oxi-karbonil-aminometil-csoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk és a hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet pedig benzil-oxi-védőcsoportot tartalmazó vegyületből állíthatjuk elő. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyület karbonátját oldószerben, például metanolban vagy dimetilformamidban feloldjuk vagy szuszpendáljuk és a karbonátot sav, például metánszulfonsav, sósav, hozzáadásával feloldjuk. A kapott oldathoz oldószert, például dietil-étert, etil-acetátot adva a megfelelő savaddíciós sót kapjuk. Savként gyógyászatiíag elfogadható savakat használunk, így például szervetlen savakat, mint például sósavat, kénsavat, foszforsavat és szerves savakat, például ecetsavat, fejsavat, citromsavat, metánszulfonsavat, borostyánkősavat, fumársavat és maleinsavat. A találmány szerint előállított vegyület és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója erős gátlóhatást mutat proteázok, azaz tripszin, plazmin, kallikrein és trombin ellen, valamint hatásos antitripszin szer a pankreatitisz kezelésére, továbbá antiplazmin vagy antikallikrein szer vérzéses betegségek és antitrombin szer vérrögök kezelésére. Az alábbiakban kifejtjük a fent említett proteázok szerepét a szervezetben, továbbá a betegségekkel való összefüggésüket, a proteáz inhibitorok klinikai jelentőségét és a teszt-vizsgálatok jelentőségét. I. Tripszin: A tripszin a pankreázban lévő, tripszinogén proenzim formájában előforduló proteáz, a proenzim a vékonybélben választódik ki, ahol az ottlévő enterokináz aktiválása hatására tripszinné alakul. A tripszin egyike az emésztő enzimeknek. Ha a tripszinogén véletlenül a pankreázban aktiválódik és tripszinné alakul, akkor a hasnyálmirigy szövet megsérül és pankreatitisz klinikai tünetei lépnek fel. Ismeretes, hogyha egy kísérletben tesztállatként patkányt használunk, és a tripszint a has5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
