185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 .185 954 2 forraljuk. Utána 1 1 vízbe öntjük, és a vizes elegyet félórán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárga színű olajat feloldjuk 1200 ml dietil-éterben, az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a dietil-étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 391 g (hozam: 76%) azidoecetsav-etil-észtert kapunk. h) lépés 5-Klór-lH-tetrazol-l-il-eceísav-etil-észíer 130 g (1 mól), az a) lépésben leírt módon kapott azidoecetsav-etil-észter és 96 g (1,56 mól) klórcián elegyét 20 órán át 125 °C hőmérékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, feloldjuk etil-acetátban, az oldatot megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott sárga, kristályos terméket vizes etanolból átkristályosítva, 149 g (hozam: 78%) 5-klór-lH-tetrazol-l-il-ecetsav-etil-észtert kapunk, halványsárga színű kristályok, op.: körülbelül 57-60 °C. c) lépés 5-Merkapio-1H-tét rázol-1 -il-ecetsav-etil-észter 209 g, a b) lépésben leírt módon kapott klórtetrazol-észter és 250 g nátrium-hidrogén-szulfid 5 1 etanollal készült oldatát 24 órán át forraljuk. Utána az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, és az elegyet csökkentett nyomáson, eredetia térfogatának körülbelül egynegyedére betöményítjük. A betöményített oldatot etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot toluol, diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 129 g terméket kapunk. d) lépés 5 - Merkapto-1H -tetrazol-1 -il-acetamidammóniumsó 20 g (0,106 mól), a c) lépésben leírt módon kapott merkapto-tetrazol-észter, 320 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat, 200 ml etil-alkohol és 500 ml ammónium-klorid elegyét körülbelül 12 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a sárga színű, kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában, csökkentett nyomáson való szárítás után, első generációként 13,7 g (hozam: 73%) terméket kapunk, op.: 197-199 °C. A termék második generációja (súlya: 1,4 g) körülbelül 191-193 °C-on olvad. e) lépés l-Cianometil-lH-tetrazol-5-il-merkaptàn 5,28 g, a d) lépésben leírt módon kapott tetrazo- Iilamid-ammóniumsó, 90 ml diklór-metán és 14,4 ml piridin elegyét körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 4,6 g (30 mmól) foszfor-oxiklorid 40 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezután az elegyet félórán át forraljuk, majd keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük. A melegítés során a reakcióelegy narancsszínűvé válik, és kevés csapadék válik ki belőle. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk etil-acetát és víz 1:1 arányú, kétfázisú elegyében. Az oldat pH-ját 20%-os,a vizes sósavval 2-re állítjuk, és a megsavanyított oldatot kétszer 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket 5%-os sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott barna olaj állás közben kikristályosodik, A kristályos anyagot szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, ily módon 2,6 g (hozam: 61%) világosbarna terméket kapunk, op.: körülbelül 113-114 °C. A fenti reakció megismétlése 10,6 g tetrazolilamid-ammóniumsóból és 3,7 g nitrilből kiindulva nem teljesen színtelen, kristályos anyag formájában 116-118 °C-on olvadó terméket eredményezett. Analízis C3HjN5S-re: számított: C: 25,53; H: 2,14; N: 49,62%; talált: C: 25,82; H: 2,40; N: 49,91%. A tömegspektrum szerint a kristályos termék molekulasúlya - szerkezetének megfelelően - 141. 12. példa 1-(1H- Tetrazol-5-il-metil)-lH-íetrazol-5~ilmerkaptán 6,0 g (42,5 mmól) 1-cianometil-lH-tetrazol-S-ilmerkaptán és 10,0 g (6,3 mmól) tetrametil-guanidinium-azid 90 ml dioxánnal készült oldatát 3 órán át forraljuk. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etilacetát és víz 1:1 arányú, kétfázisú elegyében feloldjuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, és a vizes rész pH-ját 20%-os sósavval 1,8-ra állítjuk. A megsavanyított, vizes részt ezután háromszor 75 ml etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részeket egyesítve 5%-os sósavval, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk,a nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott vörös színű olaj beoltásra kikristályosodik. A kristályos terméket etil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 3,7 g bisz-tetrazolilmetilmerkaptánt kapunk, op.: körülbelül 173 °C és körülbelül 175 °C között van. Az első generáció szűrletérői az oldószert ledesztillálva olajos terméket kapunk. Az olajat beoltva második generációként 0,3 g kristályos terméket kapunk. Hasonló módon kapjuk a harmadik generációt is (súlya: 0,3 g). Összhozam: 4,3 g (55%). A termék DMSO-d6-ban felvett NMR-spektrumában a két tetrazolgyürü közötti metiléncsoport jele 5,9 ppm-értéknél jelenik meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
