185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 954 ' 2 13. példa l-( I - Metil-1 H-tetrazol-5-il-metil)-1 H-tetrazol-5- il-merkaptán a) lépés 5-Klór-N-metil-lH-tetrazol-l-acetamid 19,5 g (0,102 mól) 5-klór-l H-tetrazol-1-ecetsavetil-észter 30 ml etanollal készült oldatába szárazjég-propanol hűtőfürdőben 5 percen át gáz alakú metil-amint vezetünk. Ekkor a reakcióelegy megszilárdul. A szilárd terméket etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd vízfürdőn melegítve megszárítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 13,2 g (hozam: 74%) N-metil-amidot kapunk, op.: körülbelül 146 és körülbelül 148 °C között. Analízis C4H6Ns0Cl-re: számított: C: 27,36; H: 3,44; N: 39,89; Cl: 20,19%; talált: C: 27,59; H: 3,35; N: 39,65; Cl: 20,49%. NMR-spektrum (DMSO-d6): 5, 2,7 (d, J = 5Hz, 3H, amid-metilcsoport), 5,28 (s, 2H, CH2), 8,53 (s, széles, 1H, N-H). A termék molekulasúlya a tömegspektrum alapján: 175,5. b) lépés 1-a-( Met il-1 H-teirazol-5-il-metilJ -5-klór-1 H- tetrazol 1,75 g (10 mmól), az a) lépésben leírt módon kapott 5-klór-N-metil-lH-tetrazol-l-acetamid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához, amely 0,8 g piridint is tartalmaz, 0 °C körüli hőmérsékleten fölös mennyiségű foszgént adunk. A foszgén hozzáadása után a reakcióelegyet hűtés nélkül keverjük 10 percig, majd a kapott tiszta oldatról az oldószert körülbelül 30 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A terméket tartalmazó maradékot 50 ml dioxánban szuszpendáljuk, és hozzáadunk 2,4 g (15,2 mmól) tetrametil-guanidiniumazidot. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson,a legnagyobbrészt ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml vízben. A halványsárga színű oldatból a tennék színtelen, tűs kristályok formájában válik ki. A terméket kiszűrjük, ily módon 0,4 g kristályos terméket kapunk, op.: körülbelül 138-140 °C. A szűrletböl további 0,5 g terméket kapunk, op.: körülbelül 136-139 'C. Analízis C4H5N8Cl-re: számított: C: 23,95; H: 2,51; N: 55,86; Cl: 17,45%; talált: C: 24,17; H: 2,75; N: 55,81; Cl: 17,85%. NMR-spektrum (DMSO-d6): 8 4,27 (s, 3H, NCH3), 6,33 (s, 2H, CH2). c) lépés l-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-metil )-lH-tetrazol-5- il-merkaptán 0,5 g (2,5 mmól), a b) lépésben leírt módon kapott 5-klór-bisz-tetrazol 40 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,6 g nátrium-hidrogén-szulfidot. A reakcióelegyet 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és megszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomá- 5 son legnagyobbrészt ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 30 ml, 5%-os sósavat. A megsavanyított elegyet háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részeket egyesítve 5%-os sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, 10 és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A megszárított oldatot kis térfogatra betöményítve, a sűrítményből kristályos termék válik ki. A terméket etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva majdnem színtelen kristályok formájában 0,3 g terméket ka- 15 punk, op.: körülbelül 190-192 °C. Analízis C4H6N8S-re: számított.C: 24,24; H: 3,05; N: 56,53%; talált: C: 24,21; H: 3,28; N: 56,43%. NMR-spektrum (DMSO-d6) 8 4,22 (s, 3H, CH3), 20 5,95 (s, 2H, CH2, 10,57 (széles, 1H, SH). A termék molekulasúlya a tömegspektrum alapján: 198. 14. példa 25 2-( 1 H-Tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazol-5-ilmerkaptán a) lépés 5-Benzilmerkapto-l H-tetrazol 30 g (0,33 mól) tioszemikarbazid és 51 g (0,40 30 mól) benzil-klorid 500 ml etanollal készült oldatát körülbelül 3,5 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, majd hozzáadjuk 25 g (0,36 mól) nátrium- 35 nitrit 50 ml vízzel készült oldatához. Az elegyet negyedórán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot csök- 40 kentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott terméket diklór-metánnal mossuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 21 g terméket kapunk, op.: körülbelül 134-136 *C. Analízis C8H8N4S-re: 45 számított: C: 49,98; H: 4,19; N: 29,14%; talált: C: 49,81; H: 4,17; N: 28,95%. b) lépés 1- és 2-Cianometil-5-benzilmerkapto-l H-tetrazol 50 7,9 g (0,041 mól) 5-benzilmerkapto-l H-tetrazol 25 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 2,7 g kálium-hidroxid 5 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet negyedórán át szobahőmérékleten 55 keverjük. Utána hozzáadunk 3,4 g (0,045 mól) klór-acetonitrilt. Az elegyet körülbelül 12 órán át forraljuk, majd a kivált fehér színű csapadékot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olajos maradékot kapunk, 60 amelyet dietil-éter és víz kétfázisú elegyében feloldunk. A dietil-éteres részt elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson le- 65 desztilláljuk. Ily módon vöröses színű olaj formájá-13
