185953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-2h-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítására
1 185 953 2 jük. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes anyagok elkülönítését az ilyen termékek feldolgozására szokásosan alkalmazott módon, különösen kristályosítással vagy kromatográfiás tisztítással végezhetjük. A szerkezet azonosítása olvadáspont, vékonyrétegkromatográfia, elemi analízis és/vagy IR- és 'H-NMR-spektrálanalízis útján történik. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagokként alkalmazott vegyületek ismertek, kristályosán vagy nyerstermékként alkalmazhatók és a következő ismert módon szintetizálhatok: A 4-hidroxi-oxazafoszforinokat a 4-hidroperoxiszármazékok redukciójával kaphatjuk [például A. Takamizawa és munkatárai, J. Med. Chem. 18, 376 (1975)]. A 4-metoxi-, illetve 4-etoxi-oxazafoszforinokat savas katalizátorok jelenlétében 4-hidroxi-származékaikból metanolban, illetve etanolban vagy olyan közömbös oldószerekben, amelyek metanolt vagy etanolt tartalmaznak, állíthatjuk elő. A hidroxi-karbamid-származékokat úgy kapjuk, hogy a megfelelően helyettesített izocianátokat, illetve karbamidsavkloridokat hidroxil-aminnal, illetve N-monoszubsztituált hidroxil-aminnal reagálta tjük. Hasonló módon állíthatók elő az N-hidroxi-karbamid-sav észterek (hidroxi-karbamátok) a megfelelő klór-szénsav-észtereknek hidroxil-aminnal, illetve N-monoszubsztituált hidroxi-aminokkal való reakciója útján. Olyan hidroxi-karbamid-, illetve N-hidroxi-karbamidsav-észterek szintézisére, amelyek még egy hidroxi-, karboxi- vagy szulfonsav-csoportot tartalmaznak, védőcsoportot alkalmazó szintézisút ajánlatos. A (IV) általános képletű oximokat különböző szintézissel állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket a megfelelő 4-hidroxi-oxaza-foszforinokból kaphatjuk hidroxil-aminnal, illetve hidroxil-amin-sókkal reagáltatva. A pH-értéket lehetőleg 2 és 7 között kell tartani. Az (I) általános képletű tetrahidro-2H-1,3,2- oxaza-foszforin-származékokat a találmány szerinti eljárással racém cisz- és transz-izomerek alakjában kapjuk (cisz= 2R, 4R) 2S, 4S; transz = 2R, 4S (2S, 4R). A megjelölés egyezik az IUPAC- elnevezés szabályaival és az irodalomban az oxazafoszforin-származékokra használatos megjelölésekkel. A cisz-, illetve transz-forma a reakciókörülmények megválasztásától függően célzottan is előállítható. Farmakológiai szempontból az izomerek nem mutatnak jelentős különbségeket. Az (I) általános képletű vegyületek említésre méltó, kemoterápiásán értékes tulajdonságokkal tűnnek ki. összehasonlítva az ismert ciklofoszfamid hivatkozási vegyülettel, patkányok átültetett tumorjaira közelitőleg hasonló erősségű kancerotoxikus kemoterápiás hatást gyakorolnak az (I) általános képletű hatóanyagok, főként gyógyszerkészítmények alakjában. Ezek a vegyületek vizes oldatban közvetlenül alkileznek és in vitro nagy citotoxicitásal rendelkeznek, míg a ciklofoszfamidot enzimesen aktiválni kell és in vitro gyakorlatilag nem hat citotoxikusan. Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitása körülbelül 4-szer kisebb, mint az összehasonlítás céljára alkalmazott ciklofoszfamidé, ezzel a terápiás tartomány lényegesen megnő. Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállítható, vegyületek organotoxikus mellékhatások, így leukocita-depresszió és immunszuppresszió, tekintetében is jelentős előnyt mutatnak az összehasonlítás céljára alkalmazott ciklofoszfamiddal szemben. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények rosszindulatú daganatok és hasonló rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmasak embereknél. A kezelésnél 0,01-100 mg/kg hatónyagmennyiségeket alkalmazunk. Az erre a célra felhasználhatóa gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerekkel és a szokásos adalék- és segédanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. Á következő példákban a találmány szerinti eljárást közelebbről is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik a példákban leírtakra. I. példa l-Hidroxi-l-{2-[ bisz-(2-klór-etil) -amino J-2-oxo- Utrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid 15 g (54 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot (azaz 2-[bisz(2-klór-etil)-amino]-4-hidroxi-tetrahidro- 2H-l,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot) és 4,4 g (58 mmól) hidroxi-karbamidot feloldunk 70 ml DMF- ben, az oldatot triklór-ecetsavval megsavanyítjuk (3-4 pH-ra) és 20 óra hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk 0 °C-on. Ezután a kivált kristálykását 70 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2 óra múlva leszívatással elkülönítjük, mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 11,3 g (62%) cisz-forma, Op.: 139-143 °C (bomlik). 2. példa 1 -Hidroxi-l-{2-[ bisz- ( klór-etil) -amino J-2-oxotetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-ií)-karbamid, cisz forma 1,1 g (4,0 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot metanolban oldunk, az oldathoz néhány csepp triklórecetsavat adunk és éjszakán át állni hagyjuk - 25 °C on, utána a metanolt óvatosan eltávolítjuk, a maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1,2 g 4-metoxi-ciklofoszfamidot (azaz 2-[bisz-(2-klór-etil)-amino]-4-metoxi-tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot) kapunk. Ezt követően 1,2 g 4-metoxi-ciklofoszfamidot és 304 mg hidroxi-karbamidot 3 ml DMF-ben oldunk és az oldatot 20 óra hosszat -25 °C-on hűtőszekrényben tartjuk. A keletkező kristálykását 3 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszívatással elkülönitjük, mossuk, szárítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 670 mg (50%), az 1. példa szerintivel azonos termék. r ) 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
