185953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-2h-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítására
1 185 953 2 3. példa l-Hidroxi-l-{2-[ bisz-( 2-klór-etil) -amino J-2-oxotetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-ilj-karbamid, transz forma 16 g (58 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidot és 5,2 g (68 mmól) hidroxi-karbamidot feloldunk 160 ml vízben, az oldatot triklór-ecetsawal 3-4 pH-ra savanyítjuk és 20 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk hűtőszekrényben. Ezután a kristálykását leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk, foszforpentoxic felett nagyvákuumban szárítjuk és metanol/kloroform-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 12,7 g (65%) 1. példa szerinti termék transz-formája. Op.: 148 °C (bomlik). 4. példa 1-Hidroxi-1-{3-( 2-klór-et il)-2-[bisz-[ 2' -klórét il) -amino ]-2~oxo~tetrahidro-2H-l ,3,2-oxazafoszforin-4-ilj-karbamid 20 g (50 mmól) 4-hidroxi-trofoszfamidot [azaz 3-(2-klór-etil)-2-[bisz-(2-klór-etil)-amino]-4-hidroxi-tetrahidro-2H-1,3,2-oxaza-foszforin-2-oxidot] és 5,3 g (70 mmól) hidroxi-karbamidot feloldunk 100 ml DMF-ben és az oldatot - 15 °C-ra lehűtjük Ezután az oldatot triklór-ecetsawal megsavanyítjuk (3-4 pH-ra) és 5 óra hosszat - 15 °C-on keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk 0 °C-on. Ezután a reakcióelegyet kétszeres mennyiségű vízzel hígítjuk, ezt követően 300-300 ml (10:1 arányú) etilacetát/metanol-eleggyel négyszer kirázzuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 22 g olajat kapunk, amelyet etil-acetát/metanol-elegyben felveszünk és kikristályosítunk (Op. 106-110 °C), így 4,2 g terméket kapunk. Az anyalúgot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen (10:1 arányú) kloroform/metanoleleggyel szétválasztjuk és az 1. kristályos termékkel együtt etil-acetát/metanol-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 7,0 g (35%). Op.: 115-116 “C (bomlik). 5. példa 3-Benzil-l-hidroxi-l-{2-[ bisz-( 2-klór-etil)-aminoJ-2-oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}-karbamid 900 mg (3,25 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidhoz 1 ml metilén-kloridban hozzáadunk 540 mg (3,25 mmól) 3-benzil-l-hidroxi-karbamidot 40 ml ace. tonban oldva és katalitikus mennyiségű triklórecetsavat. Az elegyet éjszakán át - 25 °C-on tartjuk, ezt követően a kivált kristályokat leszivatással elkülönítjük, acetonnal és éterrel mossuk és etilacetátból 5 átkristályosítjuk. Kitermelés 500 mg (40%). Op.: 122-123 °C (bomlik). 6. példa T0 3-( o-Bróm-fenil)-l-hidroxi-l-{2-[bisz-(2-klór-etil)-amino J-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszforin-4-il}-karbamid 560 mg (2 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidhoz 15 10 ml acetonban hozzáadunk 460 mg 3-o-brómfenil-1-hidroxi-karbamidot és katalitikus mennyiségű triklór-ecetsavat, majd az elegyet -25 °C-on állni hagyjuk. A 2 napos állás után kivált kristályokat leszivatással elkülönítjük és acetonból átkristá- 20 lyosítjuk. Kitermelés 320 mg, (32%). Op.: 110-111 °C (bomlik). 7. példa 25 N-Hidroxi-N-{2-[bisz-(2-klór-etil)-amino ]-2- oxo-tetrahidro-2H-l ,3,2-oxaza-foszforin-4-il}~N- morfolino-karbonil-amin 1,2 g (4,3 mmól) 4-hidroxi-ciklofoszfamidhoz 30 15 ml acetonban hozzáadunk 630 mg (4,3 mmól) N-hidroxi-morfolino-karboxamidot és néhány csepp triklór-ecetsavat, majd az oldatot - 25 °C-on tartjuk. A 4 napi állás után kivált kristályokat leszivatással elkülönítjük és acetonból átkristályo- 35 sítjuk. Kitermelés 780 mg (45%). Op.: 123-124 °C (bomlik). 8-70. példák 40 A megfelelő 4-hidroxi-tetrahidro-2H-1,3,2- oxaza-foszforin-2-oxidokból kiindulva állítjuk elő az (la) általános képletű 4-ureidooxi-származékokat. A táblázatban megadjuk a példa számán kívül 45 az R,, R2, Rj, R4 és R szubsztituensek értékeit, valamint aza olvadáspontot, illetve az Rf-értéket. 0 Az olvadáspontokat nem korrigáltuk. Az olajként kapott vegyületeket R^értékükkel jellemezzük, amelyet vékonyrétegkromatográfiás úton kcF 50 vasavgélen határoztunk meg 5:1 arányú kloroform/ metanol-elegy futtatószert alkalmazva. A további jellemzők meghatározása ugyanúgy történt, mint a kristályos vegyületek esetében. Példa száma (la) általános képletű vegyületek r2 r3 r4 R Olvadáspont,„ R.-érlék 8 Cl—ch2ch2— ci—ch2ch2— H— H — 9 Cl—ch2ch2— Cl—ch2ch2— H— H — 10 Cl—ch2ch2— Cl—ch2ch2— H— H — 11 Cl—ch2ch2— Cl—ch2ch2— H— H-12 Cl—ch2ch2— Cl—ch2ch2— H— H— 13 Cl—ch2ch2— Cl—ch2ch2— H— H — 14 Cl—ch2ch2— Cl—ch2ch2— H— H — —N(OH)—CO—NH—CH3 106 “C —N(OH)—CO—NH—CH2—CH3 101 °C —N(OH)—CO- NH—CH(CH3)2 99 °C —N(OH)—CO—NH—(CH2)3—CHj 50 °C —N(OH)—CO—NH—(CH2)5—CH3 70-71 “C (1) csoport 111 ”C —N(OH)—CO—NH—CH2—CH=CH2 65-67 “C 4
