185953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tetrahidro-2h-1,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítására
1 85 953 2 A találmány új tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin-származékok előállítási eljárására vonatkozik. A 2 231 311 és a 2 552 135 számú NSZK-beli nvilvánosságrahozatali iratokból ismert, hogy egy —OOH hidroperoxicsoportnak az ismert citosztatikus hatású vegyületek, így a 2-[bisz(2-klór-etil)amino]-2-oxo-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafoszfin (ciklofoszfamid), a 3-(2-klór-etil-amino)-2-[bisz(2’klór-etil)-aminoj-2-oxo-tetrahidro-2H-l,3,2- oxazafoszfin (trofoszfamid), a 3-(2-klór-etilamino)-2-(2'-klór-etil-amino)-2-oxo-tetrahidro- 2H-l,3,2-oxazafoszforin (ifoszfamid), a 3-(2-klóretil-aminó)-2-(2'-metánszulfonil-etií-amino)-2- oxo-tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforin (szufoszfamid) és más hasonló szerkezeti képletű klórfoszfamidok molekulájának 4-es helyzetébe való bevitele útján értékes citosztatikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületek állíthatók elő. Ezeknek a vegyületeknek azonban olyan csekély a stabilitása, hogy gyógyszerkészítményekké való feldolgozásuk, amelyek az embergyógyászatban szükségesek, nem lehetséges. A találmányunk feladata volt a 4-helyzetben az ismertektől eltérően szubsztituált olyan ciklofoszfamidok előállítási eljárásának kidolgozása, amelyek különösen nagy cisztatikus hatással és nagyfokú stabilitással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új tetrahidro-2H-l,3,2-oxaza-foszforinszármazékok előállítására, a képletben Z jelentése —N r7 általános képletű csoport, X oxigénatom vagy kénatom, R,, R2 és R3 jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző lehet és hidrogénatomot, metil-, etil-, 2-klór-etil- vagy 2-metánszulfoniloxi-etil-csoportot képvisel, az R4 csoportok egymással megegyezőek vagy egymástól különbözőek lehetnek és hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelentenek, R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és R7 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport vagy—OR8 általános képletű csoport, amelyben R8 hidrogénatomot jelent vagy valamely 1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal, halogénatommal, —COOH,—COOR9, fenil-, benziloxi-karbonil-, és —PO(CH3)2 csoporttal, azonosan vagy eltérően, egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituálva lehet, emellett R9 metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy valamely fenil-(l 4 szénatomosj-alkilcsoport, allilcsoport, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1^4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal,a trifluormetilcsoporttal és/vagy—S02NH2 csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet, vagy benzilcsoport vagy benzhidrilcsoport vagy naftilcsoport vagy fluorenilcsoport vagy piriadcsoport vagy benzoilcsoport vagy az R6 és R7 szubsztituens azzal az atommal együtt amelyhez kapcsolódnak, egy telített heterociklusos gyűrűrendszer alkotói, amely még oxigénatomot vagy egy kénatomot tartalmazhat, vagy R6 és R7 5 egy helyettesítetlen aziridingyűrű része. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű új vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítási eljárása is. Különösen kedvező tulajdonságaik és könnyű 10 hozzáférhetőségük alapján előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatom, R6 hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent és R7 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-14 szénatomos alkilcso- 5 port, fenil- vagy benzilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek képletében X oxigénatom, R,, R2 és R3 egymással megegyező vagy egymástól különböző u lehet és hidrogénatomot vagy 2-klór-etil-csoportot jelent, R4 és R6 hidrogénatomot képvisel és R7 hidrogénatom, benzilcsoport, fenilcsoport, továbbá adott esetben 1 karboxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szén- 25 atomosj-alkil-csoport. Az (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű 4-hidroxi-, 4-metoxi- vagy 4-etoxi-oxaza-foszforint, amelyben Rlt 30 R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és Y hidrogénatom, metilvagy etilcsoport, egy (III) általános képletű hidroxi-karbamát-származékkal, amelyben Z és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, vala- 35 mely közömbös oldószer jelenlétében, adott esetben hűtés vagy melegítés közben és/vagy adott esetben valamely savas katalizátor jelenlétében reagáltatunk. Alkalmas oldószerekként a viz, a rövidszénláncú 40 alkil-halogenidek, különösen a metilén-klorid, a rövidszénláncú alkilketonok, így különösen az aceton, továbbá a dietil-éter, dimetil-formamid (DMF), hexametil-foszforsav-triamid (HMPT) vagy hasonló oldószerek, illetve több ilyen oldó- 45 szerből alkotott elegyek jönnek számításba. A reakciót -35 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, azaz adott esetben hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés alkalmazásával. A reakciót valamely savas katalizátor, így szer- 50 vetlen sav, triklór-ecetsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy Lewis-sav, például alumínium-klorid, cink-klorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében hajtjuk végre. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ame- 55 .R lyekben Z jelentése olyan —N D 6 általános kép\*v7 letű csoport, ahol R6 hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy b) valamely (IV) általános képletű oximot, 60 amelyben Ri-R4 jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, közömbös oldószerben —70 °C és + 50 °C közötti hőmérséklettartományban egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció lefolyását a találmány szerinti eljárás 65 folyamán vékonyrétegkromatográfiásan követhet2
