185941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D- és L-(6-metoxi- 2-naftil)-propionsavak keverékének optikai elválasztására
1 185 941 2 kitermelési értékek, a reakciókörülmények és a keletkező melléktermékek mutatják, hogy az eljárás a gyakorlatban nem alkalmazható. A találmány szerinti új eljárást röviden a következő lépésekkel lehet jellemezni: 1. oldatot készítünk a D- és L-2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsavak keverékéből és cinkonidinből, a fenti keveréket körülbelül 70 és 90 °C között, formamidban, metil-formamidban, dimetil-formamidban, monoetil-formamidban, dietil-formamidban, monometil-acetamidban és dimetil-acetamidban oldva, majd a kapott keveréket teljes oldódásig melegítve; 2. az így kapott forró oldatot lassan lehűtjük, és előre meghatározott hőmérsékleten cinkonidinnel képzett D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav sójának kristályaival beoltjuk, mely só az 1. lépésben alkalmazott szerves oldószerből előnyösen körülbelül 9,5 és körülbelül 14 százalék közötti mennyiséget tartalmaz, a hűtést folytatjuk, míg a jobbraforgató izomer cinkonidinnel képzett sója az előre meghatározott szerves oldószerben való kisebb oldódása miatt kicsapódik, mely só még tartalmaz bizonyos mennyiségben előnyösen a fent említett százalék-határok között ugyanabból a szerves oldószerből; a balraforgató izomer sója, mely jobban oldódik, valamint a szabad sav oldatban marad; 3. a 2. lépésben kapott sót az ismert eljárások szerint kezeljük, például ásványi savakkal megfelelő szerves oldószerekben, és így szabad D-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk. A gyakorlatban az 1. lépés szerint a D- és L-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionsavak racém keverékének moláris mennyiségét valamint cinkonidin körülbelül fél mólnyi mennyiségét szuszpendáljuk megfelelő szerves oldószerben, mely előnyösen egy amid, melyet a következő oldószerek közül választunk: formamid, dimetil-formamid, monoetil-formamid, dietil-formamid, monoetil-acetamid és dimetilacetamid, legelőnyösebben alkalmazható a dimetilformamid (ezentúl csak DMF-ként hivatkozunk rá), és dimetil-acetamid (ezentúl csak DMA-ként hivatkozunk rá), körülbelül 70 és 90 °C között, előnyösen körülbelül 75-85 °C-on. A kapott oldatot ezen a hőmérséklet-tartományon belül tartjuk, 10-30 percig terjedő időtartamig, majd lassan és lépcsőzetesen lehűtjük (2. lépés). Amikor a hőmérséklet eléri a körülbelül 70-50 °C értéket, előnyösen körülbelül 66-60 °C-ot, az oldatot beoltjuk az előzőleg elkészített D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak cinkonidinnel képzett sójával, mely só az előzőleg meghatározott amidnak, mint oldószernek, például DMF vagy DMA, bizonyos mennyiségét tartalmazza, előnyösen körülbelül 9,5-14 százalékát. Úgy találtuk, hogy a súlyszázaiék változhat körülbelül 9,5-12 százalék között, ha DMF-et alkalmazunk és körülbelül 10,5-14 százalék között, ha DMA-t alkalmazunk. A beoltáshoz használt sót a következőképpen állítjuk elő: a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav moláris mennyiségét valamint a cinkonidint a fent említett amidok egyikében feloldjuk, körülbelül 55 és 80 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott oldatot körülbelül 0 °C-ra hűtjük. Az a hőmérséklet, melynél a beoltás megfigyelhető tág hőmérséklet-határok között változhat. Azonban a jelzett 70-50 °C-os intervallum a leginkább használható a jobbraforgató izomernek a balraforgató izomertől leginkább megtisztított formájának kinyerésére. A hűtést folytatjuk a 2. lépés szerint, míg a szobahőmérséklet és körülbelül 0 °C hőmérsékletet el nem érjük, ahol a kisebb oldhatóság miatt a D-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak cinkonidinnel képzett sója kicsapódik, és a só még tartalmaz a kiválasztott amidből körülbelül 9,5-14 százalék közötti mennyiségben. Az így kapott terméket szűréssel kinyerjük és átkristályosítás nélkül, jó kitermeléssel, nagy tisztaságú D-2-(6-metoxi-naftil)-propionsawá alakítjuk. Ezt a műveletet szobahőmérsékleten hajtjuk végre, ásványi savak jelenlétében, mint például sósav és egy szerves oldószer, például etilacetát jelenlétében. A jelen tanlálmány tárgya tehát olyan eljárás D- és L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek szétválasztására, mely eljárás az ismert és a technika állásában részletesen ismertetett eljárásokkal szemben jelentős technikai haladást képvisel. Leglényegesebb előnyei a következők:- gyúlékony és könnyen párolgó oldószerek kik üszöbölése,- a kitermelés > 80 súly%- az eljárás első műveletében előállított szolvatüt só az alkalmazott oldószerben csak igen kis mértékben oldódik,- a kapott D-izomer tisztasága kielégítő, így további átkristályosítás nem szükséges,- 1 mól D L-sav elbontásához csak fél mól optikailag aktív cinkonidin szükséges és ez jelentős anyagi megtakarítást tesz lehetővé, valamint- a kapott tiszta termék forgatóképessége jól egyezik a British Pharmacopoeia 1978-as függeléke 40. oldalán található standa rdekkel mely szerint a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav specifikus forgatási értéke +63 és +68 °C között kell, hogy legyen (a cső hossza 4 dm; c = 1% kloroformban) A következő példákat azzal a céllal adjuk meg, hogy a szakmában jártas szakember jobban megértse a jelen szabadalmi leírást, és nem azzal a céllal,a hogy a találmány hatókörét ezzel korlátozzuk. A gázkromatográfiás analízist Parkin-Elmer F 33 készülékkel hajtottuk végre. Az infravörös spektrumokat nujolban vettük fel, Perkin-Elmer 297 spektrométerrel. A specifikus forgatóképességet Perkin-Elmer 241 polariméterrel határoztuk meg. 1. példa 45,05 g (0,2 mól) D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat és 58,87 g (0,2 mól) cinkonidint szuszpendálunk 400 ml DMF-ben, 60 °C-os hőmérsékleten. A hőmérsékletet 80 °C-ra emeljük, míg teljesen oldódnak a bevitt vegyületek, majd a kapott oldatot lassan lehűtjük körülbelül 3 óra alatt, 20 °C-ra. így 110 g, gázkromatográfiás meghatározás szerint ; 0,6 súlyszázalék DMF-et tartalmazó, D-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionsav cinkonidinsóját kap5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
