185935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves vegyületek szililezésére 1,1,1-trimetil-N-(trimetil-szilil) szilánaminnal nitrogéntartalmú katalizátorok jelenlétében
1 185 935 2 A találmány szerinti katalizátorokat használva, a hexametildiszilazán szililezőszerként történő alkalmazásának eredeti hátrányát, azaz a hosszú reakcióidőt és/vagy a magas reakcióhőmérsékletet és/vagy a szililezöszer nagy feleslegének használatát megszüntetjük. Most a szililezési reakciókat rövid idő alatt, alacsony hőmérsékleten elvégezhetjük és a szililezöszer kis feleslege általában elegendő. Emellett ilyen reakciókörülmények között tisztább reakcióelegy keletkezik, ennek következtében tisztább reakcióterméket és sok esetben magasabb hozamot kapunk. A találmány szerinti javított módszer másik előnye, hogy olyan vegyületek szílilezését teszi lehetővé rövid idő alatt a találmány szerinti katalizátor álkalmazásával, melyek hexametildiszi- Iazánnal nem reagálnak. Ilyen vegyületek például a tercier alkoholok [(1. Langet, S. H. és mtsai, J. Org. Chem. 23, 50 (Í958)], ftálimid [(Id. Harpp, D. N. és mtsai: J. Amer. Chem. Soc. 100, 1222(1978)] és a tiolok. Továbbá, a találmány szerinti eljárást alkalmazva, a penicillánsav- és cefalosporánsav-származékok N,0-bisz(trimetilszilil)-származékai egyszerűen és kvantitatív hozammal előállíthatok. Ezek a származékok más módon csak nehezen állíthatók elő [(1. pl. Bortesi, F. és mtsai: J. Pharm. Sei. 66,1767 (1977)]. A jelen eljárás további előnye szililezett vegyületek előállítására történő alkalmazásakor abban rejlik - amennyiben olyana vegyületeket használunk szililezőszerként, mint például N-trimetil-szililimidazol, N,N'-bisz(trimetilszilil)-karbamid stb. -, hogy ezek a vegyületek nincsenek ammóniumsókkal szennyezve; a sók jelenléte nem kívánatos mellékreakciókhoz vezethet, ha ezeket a szililezőszereket alkalmazzuk. A találmány megvilágítására vegyük példaként a karbamid szililezését. A 76.13342 számú holland szabadalmi leírás szerint a karbamid szililezéséhez katalizátor nélkül 36 óra szükséges kb. 125 °C hőmérsékleten. Ha ammóniumklorídot alkalmazunk katalizátorként, még mindig 6 órára van szükség 118 °C-on (pl. a fentebb említett szabadalmi leírás III. példája szerint). Azonban jelen találmány szerint, szacharin katalizátor jelenlétébena végezve a reakciót azt találtuk, hogy a teljes szililezés végbemeneteléhez 20 perc reakcióidő elegendő. Másik példa a fenilhidrazin hexametildiszilazánnal történő szililezése. Katalizátor nélkül 12%-os hozamot kaptak 12 óra reakcióidő után 130 °C hőmérsékleten [Fessenden, R. és mtsai: J. Org. Chem. 26, 4638 (1961)]. Ammóniumklorid katalizátort használva 89%-os hozamot kaptak ugyanolyan reakciókörülmények között. Szacharin katalizátor jelenlétében csak 2,5 óra szükséges a szililezett termék ugyanilyen hozammal történő előállításához. A hexametildiszilazán és tercier alkoholok reakciói - mely utóbbi vegyületekről ismert volt, hogy nem reagálnak hexametildiszilazánnal még trimetilklórszilán katalizátor jelenlétében sem [1. Langer, S. H. és mtsai: J. Org. Chem. 23, 50 (1958)] - most gyorsan vagy nagyon gyorsan végbemennek a fentebb leírt katalizátorok hatására. Például a tercamilalkohol 3 óra alatt trimetilszililéterré alakul szacharin katalizátort alkalmazva, és a 2-metil-2-hexanol már 15 perc alatt 92%-os hozammal trimetilszililszármazékká alakul di-4-nitrofenil-N (4-toluolszulfonil)-foszforamidát katalizátor hatására. A ftálimid és a hexametildiszilazán reakciója is mutatja a találmán y szerinti katalizátorok alkalmazásának előnyeit. A ftálimid szililezése hexametildiszilazánnal imidazol katalizátor jelenlétében három napos forralást igényel [Harpp, D. N. és mtsai: J. Amer. Chem. Soc. 100, 1222 (1978)]. Mi úgy találtuk, hogy a ftálimid szacharinnal katalizált hexametildiszilazánnal végzett szililezési reakciója 1,5 óra alatt teljes és lényegesen magasabb hozamot eredményez. A találmány szerinti javított eljárás továbbá lehetőséget nyújt olyan szerves vegyületek trimetilszilil-származékainak előállítására, melyek az irodalomban eddig leírt módszerekkel rifem voltak szililezhetők. Ez különösen bizonyos szerves tiolokra vonatkozik. Következésképpen a találmány további tárgya eljárás maximálisan telítetlen, egy vagy több nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot, de legalább egy nitrogénatomot tartalmazó, öt- vagy hattagú heterociklusos vegyületek (I) általános képletű trimetil-szilil-tioétereirek előállítására. A képletben n értéke 0 vagy 1, és a gyűrű egy további kettős kötést tartalmaz, ha n értéke 0, és két további kettős kötést, ha n értéke 1, Q2 és Q4 telítetlen nitrogénatoma vagy adott esetben szubsztituált telítetlen szénatom, Qt és Q3 kénatom, adott esetben szubsztituált telítetlen szénatom, telítetlen nitrogénatom vagy adott esetben szubsztituált telített nitrogénatom, R' és/vagy a telítetlen szénatom szubsztituense legfeljebb három kevés szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, kevés szénatomos alkilaminocsoport, trimetil-szilil-(kevés szénatomos)alkil-amino-csoport vagy trimetil-szililoxi-karbonil-metilcsoport, és a telített nitrogénatom szubsztituense kevés szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, trimetil-szililcsoport vagy trimetil-szilíloxi-karbonil-metilcsoport. Az eljárás szerint (II) általános képletű tiolt - n, R\ Qi, Q2, Q3 és Q4 a fenti, de nem tartalmaza trimetil-szililcsoportot - az előzőekben meghatározott katalizátor jelenléteben trimetilszililezünk. A trimetilszililezett tiolok hasznos intermedierek értékes vegyületek új módszerrel történő szintézisében. Ilyen értékes vegyü letek például a gyógyászati hatással rendelkező 3'-tio-szubsztituált cefalosporinok vagy azok intermedierjei. Ezek előállítása úgy történik, hogy a trimetilszililezett tiolt a megfelelő cefalosporin 3'-halogén-származékával reagáltatjuk. Az ilyen cefalosporinok ezen új módszerrel történő előállítását a 80 05041 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésben írjuk le. A trimetilszililtio-vegyületek más alkalmazását például Mukaiyama és munkatársai (Chem. Lett. 187,1974 és Chem. Lett. 1013,1974) és Evans és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc., 99, 5009 (1977)] írták le. A fentebb említett heterociklusos csoport lehet például 1,3,4-tiadiazolil-csoport, 1,2,4-triazolilcsoport, 1,2,3,4-tetrazolilcsoport, 1,2,3-triazolilcsoport, imidazolil- vagy pirimidilcsoport, amely me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
