185935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szerves vegyületek szililezésére 1,1,1-trimetil-N-(trimetil-szilil) szilánaminnal nitrogéntartalmú katalizátorok jelenlétében
1 185 935 2 68. példa 7-Fenilacetamido-3-( 1 H-l ,2,3-triazolil-5-tio) - -metil-3-cefem-4~karbonsav-l-oxid bisztrimetilszililezése A 76. példában leírt módon 130 mg (0,29 mmól) 7-fenil-acetamido-3-( 1 H-1,2,3-triazolil-5-tio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-l-oxidot 0,10 ml (0,48 mmól) hexametildiszilazánnal 1,0 mg (0,002 mmól) di(4-nitrofenil)-N-triklóracetil-foszforamidát katalizátor jelenlétében 2 ml deuterokloroformban 1 órás forralással bisztrimetilszilil-származékká alakítunk. Az NMR-spektrum alapján a termék két izomer elegye, mely izomerek a trimetilszililcsoportoknak a triazolgyűrűn elfoglalt helyzetében különböznek. 'H NMR (CDCI3): 0,25 és 0,28 (2s, együtt 9H); 0,49 és 0,53 (2s, együtt 9H); kb. 3,2-4,7 (m, 7H); 5,95 (dd, 1H, J 4,5 és 9 Hz); 6,82 és 6,98 (2d, együtt 1H, mindkettő esetében J 9 Hz); 7,28 (s, 5H); 7,65 és 7,85 (2s, együtt 1H). 69. példa Trimetilszilil-3-acetoximetil-7-amino-3-cefem-4- -karboxilát előállítása 0,82 g (3,0 mmól) 3-acetoximetil-7-amino-3- -cefem-4-karbonsav 15 ml diklórmetánnal készült forró szuszpenziójához 11 mg (0,06 mmól) szacharin és 0,63 (3,0 mmól) hexametildiszilazánt adunk. 10 perces forralás után tiszta oldatot kapunk, ami azt jelzi, hogy a kloroformban oldhatatlan karbonsav az oldódó trimetilszililészterré alakult át. Ugyanezt a kísérletet szacharin nélkül is megismételjük. A tiszta oldat keletkezéséhez 50 perces forralás szükséges. 70. példa TrimetiIszilil-7-trimetilszililamino-3~acetoxime~ til-3-cefem-4-karboxilát előállítása 1,08 mg (4 mmól) 3-acetoximetil-7-amino-3- -cefem-4-karbonsav, 15 mg (0,08 mmól) szacharin és 25 ml kloroform forró szuszpenziójához 2,5 ml (12 mmól) hexametildiszilazánt adunk. Az elegy 10 perc alatt kitisztul, a forralást 2 órán át folytatjuk. Az oldószer és a hexametildiszilazán vákuumban, 40 °C-os fürdőben történő lepárlása után barna, olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot 4 ml széntetrakloridban oldjuk, szűrjük és felvesszük az NMR-spektrumát. A trimetilszilil-7-trimetilszililamino-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát legalább 80%-nyi mennyiségben van jelen. 71. példa Trimetilszilil-7-trimetilszililamino-3-(5-metil-1,3 A-tiadiazolil-2-) tiometil-3-cefem-4-karboxilát előállítása 0,85 g (2,5 mmól) 7-amino-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil-2)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav, 12 mg (0,07 mmól) szacharin és 25 ml kloroform elegyét forrásig melegítjük és 1,6 ml (7,7 mmól) hexametildiszilazánt adunk hozzá. Azonnal tiszta oldatot kapunk. 2 órás forralás után az illékony komponenseket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a tiszta, viszkózus maradékot 4 ml száraz széntetrakloridban oldjuk. Az oldat NMR-spektrumából arra lehet következtetni, hogy a 7-trimetiIsziIil-amino-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazolil-2-)-tiometil-3- -cefem-4-karboxilát legalább 80%-nyi mennyiségben képződött. 72. példa Trimetilszilil- 7-trimetilszililamino-3-( 1-trimetilszilil-IH-1,2,3-tirazolil-5-) tiometil-3-cefem-4- -karboxilát előállítása 20 ml kloroformhoz 1,65 ml (80 mmól) hexametildiszilazánt és 1,0 mg (0,002 mmól) di(4-nitrofenil)-N-(4-toluolszulfonil)-foszforamidátot adunk. Az elegyet addig forraljuk, amíg az ammónia fejlődése megszűnik. Az ammóniát száraz nitrogénárammal vízbe vezetjük és 1 n kénsavval titráljuk. 1,5 óra alatt 2,6 mmól ammónia fejlődik. Ekkor 0,632 g (2 mmól) 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazolil-5-) -tiometil-3-cefem-4-karbonsavat adunk az elegyhez és a forralást ugyanilyen körülmények között folytatjuk az ammónia képződésének megszűnéséig. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 5 ml széntetrakloridban feloldjuk és ismét szárazra pároljuk. A kapott 1,13 g maradékot száraz széntetrakloridban oldjuk. 'H NMR: 0,11 (s, 9H); 0,28 (s, 9H); 0,52 (s, 9H); 1,41 (d, 1H, J 12 Hz); 3,40 és 3,80 (ABq, 2H, J 18 Hz); 3,75 és 4,29 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,49 és 4,75, 4,73 (dd és s, 2H, J 4.8 Hz); 7,57 (s, 1H). IR (CC14): 3400, 1795, 1720, 1380, 1270, 865 cm'1. 73. példa Trimetilszilil-7-trimetilszililamino-3-( 1-metil-1 H-tetrazolil-5 )~tiometil-3-cefem~4-karboxilát előállítása A 72. példában leírt módon 1,64 g (4,6 mmól) 7-amino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazolil-5)-tiometil-3- -cefem-4-karbonsavat (91%-os tisztaságú) 30 ml kloroformban 5,0 mg (0,01 mmól) di(4-nitro-fenil)-N-triklóracetil-foszforamidát katalizátor jelenlétében 3,0 ml (14,4 mmól) hexametildiszilazánnal szililezünk. Aza elegyet rotációs filmbepárlóban habbá pároljuk be, amelyet aztán vákuumban szárítva 2,21 g (103%) cím szerinti vegyületet kapunk. ’H NMR (CC14): 0,11 (s, 9H); 0,34 (s, 9H); 1,43 (d,lH, J 12 Hz); 3,66 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,14 és 4,51 (ABq, 2H, J 13,5 Hz); 4,58, 4,83 és 4,82 (dd és s, 2H, J 4,5 Hz). 74. példa Trimetilszilil-7-D-\o-trimetilszilil)-mandulasav-3-amido- ( I-metil-1 H-tetrazolil-5 )-tiometil-3-cefem-4-karboxilát előállítása 3,23 g (6,3 mmól) 7-D-(-)-mandulasavamido-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
