185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 NMR-spektruma (350 MHz, CDC13, â ppm-ben, J Hz-ben): 2,97 (s, 6H, —N(CH3>2); 3, és 3,23 (2d, J = 15, 2H, — SCH2-); 3,70 (s, 2H, -CH2CO-); 5,08 (d, J = 3,5, 1H, 6—H); 5,15 és 5,42 (2d, J = 14, 2H, — CO2CH2—); 5,45 (dd, J = 3,5 és 8,5, 1H, 7—H); 6,40 (d, J = 8,5,1H, -CONH—); 6,50 és 6,84 (2d, J = 14, —CH = CH—N=); 7,28—7,40 (mi, 5H, QH5CO—); 7,56 (d, J = 8, 2H, NÓ2-höz meta-helyzetű aromások); 8,20 (d, J = 8, 2H, N02-höz orto-helyzetű aromások). 28. példa 9,78 g 2-benzhidriIoxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énnek (17% okt-3-én-izomert tartalmaz) 85 ml vízmetes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 80 °C-on részletekben 30 perc alatt hozzáadjuk 6,42 g tripiperidino-metánnak 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 45 percig 80 °C-on melegítjük, és 300 ml etii-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot 6 ízben 100 ml desztillált vízzel és 6 ízben 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat két ízben 200 ml etii-acetáttal extraháljuk, majd desztillált vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml desztillált vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. 450 g 2-benzhidril-oxi-karbonü-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-(2-piperidino-vinil)-5-tia-1-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én, E-izomtr oldatát kapjuk. Az oldatból 10 g-ot szárazra bepárolva 0,27 g narancsszínű habot kapunk, amelynek kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy lényegében 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-3- -(2-piperidino-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- én, E-izomer, amelynek jellemzői a következők: Infravörös spektruma (KBr), jellemző sávok (cm-1): 1770, 1720, 1690, 1600, 1530. NMR spektruma (350 MHz, CDC13, ő ppm-ben, J Hz-ben): 1,42 (s, 9H, (CH3)3C—); 1,40—1,50 (mt, 6H, CH2 a piperidingyűrő 3- és 4 helyzetében); 4,13 (mt, 4H, — CH2—N—CH2 piperidin); 3,06 és 3,25 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 5,01 (d, J = 9, 1H, 6—H); 5,23 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7—H); 5,44 (d, J = 9, 1H, —NH—); 6,62 és 6,68 (2d, J=14, 2H, —CH = CH—N = ); 6,79 (s, 1H, — CChCH = ); 7,2—7,5 (mt, 10H, aromások). 29 29. pelia A 28. példában leírtak szer at dolgozunk, de a tripiperidino-metán helyett 4,5 3 trimorfolino-metánt alkalmazva és 5,33 g 2-beru - iril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-r 1 tíl-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énből kii ulva 6,2 g barna habot kapunk, amelynek kroma ; ;ráfiás vizsgálata a 2- -benzhidril-oxi-karbonil-7- e c-butoxi-karbonil-amino-3-(2-morfolino-vinii)-í- )xo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-izomer jel : létére utal. Rf-értéke: 0,2 (kovasavgé lemezen, ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatará ú elegyével eluálva. 30. példa 0,55 ml bisz(dimetil-amino)-terc-butoxi-metánt hozzáadunk 1 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énnek 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült, és 80 °C-ra melegített oldatához, és az elegyet 8 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml etii-acetáttal hígítjuk. Ezután két ízben 100 ml desztillált vízzel és 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on elpárologtatjuk és a kapott maradékot kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon (magassága 30 cm, átmérője 1,4 cm) kromatografáljuk 0,5 bar nyomáson 65:35 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. 25 ml es frakciókat gyűjtünk, a 16—20. frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepároljuk. 0,12 g 7-terc-butoxi-karbonil-amiro-3-(2-dímetil-amino-vinil)-2-(4-metoxi-benziloxi-karbonil)-8-oxo-5-tia-1-aza-bicikio [4.2.0] okt-2-ém (E-izomer) kapunk narancsszínű szilárd anyagként. NMR spektruma (35C MHz, CDGi, S ppm-ben, J Hz-ben): 1,47 (s, 9H, (CH&C-): 2,91 (s, 6H, —N(CH3)2); 3,14 és 3,33 (2d. J = 15. 2H, —SCH2—); 3,81 (s, 3H, CHjO—); 5.05 (á. J=4. ÍH, H6); 5,15 (AB, J= 12, 2K, —CCíCHj—j; 5,27 (dd, J = 4 és 9, 1H, H7); 5,44 (d, 1 -9, 1H, —CCNH—); 6,48 és 6,80 (2d, J = 14, 2H, — CH«CH—M■■=■); 6,87 és 7,32 (2d, J = 7, 2, 2H, aromások). A 7-terc-butoxi-karbonil-aniinc-2-(4-metoxi-benziloxi-karbonil-3-meíJi-8-oxo-5-t!.a-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 7-terc-buioxi-karbonil-amino-2- -karboxi-3-met I Ë-Gxn-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énnek p-metoxi-bcnzil bromiddal való észterezésével R. Chauvette és P.A. Pennington módszere szerint [J. Org. Chem., 38, 2894 (1973)] állíthatjuk elő. II. A következő alkalmazási példák azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hogyan használhatók fel a XX. általános képlett! cefalosporinok előállítására. I. alkalmazási példa A. 0.91 g bisz(dimetil-amino)-etoxi-metánt 2,5 g 2- -benzhidril-oxi-karboniI-7-(2-meíoxi-imino-2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-i’)-acetamido)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín izomer 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adunk, amelyet előzőleg 80 °C-ra melegítettünk. Az oldat barnászöld lesz. 20 percen át még 80 °C-on tartjuk, és aztán gyorsan hűtjük, és 200 ml etil-acetátba öntjük, majd 3 x 30 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk az elegyet. Az etil-acetátos fázis 22. példában k írt 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-(2-metoxi-imino-2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-acetamido)-5-iia-l~a?;a-biciklo [4.2.0] okt-2-én intermedier terméket tartalmazza oldott állapotban, amelyet közvetlenül felhasználhatunk a következő lépéshez. Az oldatot 1 órán át keverjük 20 °C-on 37,5 ml normál sósavval,,-» vizes fázist, elválasztjuk, a szerves fázist 20 mi telített náírium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 20 rnl telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton ak-5 10 15 20 25 30 35 «Q* 45 50 55 60 65 21
