185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

1

185 890

2

tív szén hozzáadásával szárítjuk, majd 20 Hgmm nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes piridinben oldjuk. Az oldatot jeges fürdőben 5 °C-ra hűtjük, 0,87 g tozil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet hagyjuk 20 °C- ra melegedni. Másfél óra eltelte után az elegyet 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, 2 x 20 ml vízzel mossuk és 50 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 20 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szenet adunk hozzá, majd szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 13 ml metilén-kloridban oldjuk, és a kapott oldatot jég-metanol fürdőben —10 °C-ra hűtjük. Ezután 0,226 g, 85%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá 10 ml metilén-kloridban oldva 15 perc alatt. A reakcióelegyet —10 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 20 percen át, és aztán kétszer 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szenet adunk hozzá, és szűrés után 20 Hgmm nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk.

A maradékot 26 g kovasavgélt tartalmazó 1,7 cm átmérőjű és 21 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót etil-acetát és ciklohexán következő térfogatarányú elegyeivel és mennyiségeivel végezzük: 20:80 120 ml; 30:70, 240 ml, 40:60, 200 ml; 60:40, 120 ml, és 20 ml-es frakciókat szedünk. A 17—34. frakciókat bepároljuk és 0,88 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil) 5- -tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert kapunk, amely az E- és Z-forma keveréke.

B. 8,03 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént, amely szín izomer s az E- és Z-formák keveréke, 80 ml dimetil-formamidban oldunk, 1,59 g metil-merkaptánt és 1,53 ml N-etil-N,N,-diizopropil-amint adunk hozzá, és az elegyet autoklávban tartjuk 40 °C hőmérsékleten 5 órán át. Azután 500 ml etil-acetáttal hígítjuk, 3 x250 ml vízzel, majd 100 ml 0,1 n sósavval, 100 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2 x 200 ml félig-telített nátrium-klorid oldattal mossuk az elegyet, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk.

A maradékot 100 ml ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 300 g Merck, 0,04—0,06 mm szemcseméretű kovasavgélt tartalmazó, 6 cm átmérőjű és 36 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 8 liter ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyével végezzük 40 kPa nyomás alatt; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 25—57. frakciókat egyesítjük és 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 3,7 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert kapunk az E- és Z-forma keverékeként, krémszínű hab alakjában.

Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok: 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750 és 740 cm-1.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,17 (s, 3H, —CH3, E-forma);

2,35 (s, 3H, —CH3, Z-forma); 3,23 és 3,98 (AB, J= 18, 2H, -SCH2-, E-forma); 3,44 és 4,3 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—, E-forma); 3,44 és 4,3 (AB, J = 18, —SCH2—, Z-forma); 4,09 (s, 3H, —OCH3);

4,58 (d, J = 9, 1H, 6-helyzetű H); 6,12 (dd, J = 4 és 9, iH, 7-helyzetű H); 6,17 (d, J = 10, 1H, —CH=CH— —S—CH3, Z-forma); 6,65 (d, J = 15, 1H„

—CH—S—CH3, E-forma); 6,88 (d, J = 10, 1H, = CH— S—CH3, Z-forma); 7,15, (d, J = 15, 1H, = CH— S—CH3, E-forma); 6,72 (s, 1H, a tiazol 5- helyzetű protonja); 6,98 (s, 1H, —COOCH’—); 7,07 (s, széles, 1H, (QH^CNH).

2,30 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metil-tiovinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín izomerjét, amely az E- és Z forma keveréke 25 ml metilén-kloridban oldjuk, 1,04 ml dimetil-acetamidot adunk hozzá, majd 0,46 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk —10 °C hőmérsékleten 30 percen át. Az elegyet 500 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2 x 100 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2x100 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk.

A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és 150 g Merck gyártmányú, 0,04—0,06 mm szemcseméietű kovasavgélt tartalmazó, 4 cm átmérőjű és 20 cm magasságú oszlopon kromatografáljuk. Az elúciót 2 liter ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú (legyével végezzük 40 kPa nyomás alatt; 125 ml-es frakciókat szedünk. A 4—8. frakciókat egyesítjük, 20 Hgmm nyomáson és 20 °C hőmérsékleten bepároljuk és 1,32 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2- metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert kapunk, amely az E-és Z-forma keveréke, krémszínű hab alakjában.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750 és 740 cm-1.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hzben megadva): 2,18 (s, 3H, —CH3, E-forma); 2,31 (s, 3H, —CH3, Z-forma); 3,44 (AB, J = 18, 2H, — SCH2—,

F.-forma)? 3,80 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—, Z-forma);

4,08 (s, 3H, —OCH3); 5,06 (d, J = 4,1H, 6-helyzetű)H);

5,80 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-helyzetű H, E-forma); 5,90 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-helyzetű H, Z-forma); 6,14 (d, J = 11, IH, —CH = CHS—, Z-forma); 6,64 (d, J = 16, IH, — C//=CHS—, E-forma); 6,70 (d, J = 11, IH, -CHS—, Z-forma); 6,79 (s, IH, tiazol 5-helyzetű protonja); 6,93 (s, IH,—COOOCH’—); 6,98 (d, J = 16, IH, = CHS, E-forma).

1,26 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(2-metiltio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-én szín-izomert, amely az E- és Z-forma keveréke, 35 ml hangyasavban oldunk, 13 ml vizet adunk hozzá, és 50 °C-on tartjuk 15 percen át. Azután hűlni hagyjuk az elegyet, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson és 20 °Ç hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük és szárítjuk. 0,63 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-karb-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22