185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

1

185890

2

zist elválasztjuk, 40 Hgmm nyomáson és 40 °C hőmérsékleten felére pároljuk, és 400 ml etil-acetátban felvesszük. A vizes fázist 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2x250 ml normál sósavval, majd 4 x 500 ml félig-telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. Ezeket az egyesített vizes fázisokat 300 ml etil-acetáttal mossuk, majd pH 3-ra savanyítjuk 12 n sósavval és 2 x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 40 Hgmm nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk.

A maradékot 250 ml izopropiléter hozzáadásával megszilárdítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, 100 ml izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 22,2 g 2-karb-oxi-3-metil-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én (40%) és okt-3-én (60%) izomerkeveréket kapunk krémszínű szilárd anyag formájában.

Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok: 3320, 3300, 2400,1765,1730, 1625, 1595, 1490, 750 és 710 cm-'.

NMR-spektrum (CDC13, 35 OMHz, ö ppm-ben, J Hz-ben megadva): 1,84 (s, —CH3 az okt-3-én-ben);

2,16 (s, —CH3 az okt-2-énben: 3,10 és 3,40 (2d, J = 10, —SCH2-az okt-2-én-ben); 4,2 (2d, J = 4,6- helyzetű H az okt-3-énben és az okt-2-énben); (2dd, J = 4 és 10, 7-helyzetű H az okt-2-énben és az okt-3- énben); 4,73 (s, az okt-3-én 2-helyzetű protonja); 5,77 (s, széles, az okt-3-én 4-helyzetű protonja); 7,2—7,5 (aromás protonok). 25 * * *

25. példa

4,6 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént (amelyet a 7303263. számú holland nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés szerint készítettünk) 44 ml dimetil-formamidban oldunk 80 °C-on. 2,68 g etoxi-bisz(dimetil-amino)-metán 2,67 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. A keletkező oldatot aztán 100 ml víz, 100 ml jég és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson (2,7 kPa) 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 5,0 g 2-benz-hidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetÚ-amino-vinil)-8-oxo-7- -fenil-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-izomert kapunk barna olaj formájában.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 3320, 1680, 1755, 1620 és 1540 cm-'.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ő ppm-ben. J Hz-ben megadva): 2,72 (s, 6H, —N(CH3)í); 2,30 és

3,15 (2d, J = 18, 2H, —SCH2; 3,65 (s, 2H, — CH2— CO—); 4,93 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetben); 5,34 (dd, J = 4 és 8, 1H, 7-helyzetben); 6,01 (d, J = 12, 1H, —CH= CH—N’—); 6,11 (d, J = 12, 1H,

—CH = CH—N’—); 6,66 (s, ÍJ, —CH’— (benzhidril)); 7,2—7,5 (m, 15H, aromás protonok); 7,56 (d, J = 8, 1H, —NH).

26. példa

7,8 g bisz(dimetil-amino)-metánt adunk 30 másodperc alatt 21 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8- -oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] ok.t-2-én 400 ml dimetil formamidban készült oldatához, amelyet 80 °C-ra melegítünk. Az oldat zöldesbarna-színűvé válik. A reakcióelegyet 5 percen át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 500 ml víz, 500 gf jég és 1500 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist 2 x 1000 ml vízzel, és aztán 500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 250 ml etiléterbe öntjük, és a kivált anyagot szűrjük: a szűrletet 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban ofdjuk, és az oldatot 250 ml izopropil-éterbe öntjük. A képződött csapadékot szűrjük és szárítjuk. 11 g 2- -tenzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8- -c>xo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-izomert kapunk sárga, szilárd anyag formájában.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok: 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760 és 705 cm-1.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,9 (s, 6H, —N(CH3>0; 2,93 és

3,18 (2d, J = 14, 2H, —S—CH2); 4,62 (s, széles, 2H, -OCH2—CO); 5,11 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); 5,43 (dd, J = 4 és 8, 1H, 7-helyzetű H); 6,42 (d, J = 14, 1H, —CH = CH—N'—); 6,57 (J = 14, 1H,

— CH = C//—N’—); 6,85 (s, 1H, —COOCH’-);

7,92 (d, J = 8, 1H, —CON/f—).

27. példa

0,88 ml bisz(dimetil-amino)-terc-butoxi-metánt 80 °C-on hozzáadunk 2,34 g 3-metil-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-7-fenil-acetamido-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énnek 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához, és a reakcióelegyet 1 percig 80 °C-on keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal és 100 m! desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist 100 ml desztillált vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat azonos mennyiségű telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és két ízben 100 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal és 100 ml desztillált vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Csökkentéit nyomáson (4 kPa) és 30 °C-on szárazra bepárolva a maradékot kovasavgéllel (0,04—0,06 mm) töltött oszlopon (magassága: 28 cm, átmérője 2,2 cm) kromatografálással tisztítjuk, és 0,5 bar nyomáson 45:55 tf, arányú ciklohexán és etil-acetát eleggyel eluálunk. 25 ml-es frakciókat szedünk, a 15—28. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (4 kPa) és 30°C-on szárazra bepároljuk. 0,21 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, amely lényegében 3-(2-dimetil-amino-vinil)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-7-fenil-acetamido-8 oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én, E-izomer.

Infravörös spektruma (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3400, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1520, 1495, 1450,1345, 1230, 855,730.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20