185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

1

185890

2

választjuk, 3 x 150 ml vízzel és 150 mi telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson (2,7kPa) 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk, 2,5 g'Wna habot kapunk, amely főként 2-benzhidríI-oxi-kárbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-acetamido] -5-tia-1 - -aza-biciklo [4,2.0] okt-2-én E-formájának szín-izomerjét tartalmazza.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok: 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, és 700 cm-'.

NMR-speklrum : (350 MHz, CDCh, <5 ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,90 (s, őH, — N(CH3>2); 4,25 (dd,

N. /H

J = 2 és 6, 1H, ); 4,73 (dd, I = 2 és 14,

cr \

1H, /C = (^ ); 5,18 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H);

5,60 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,53 és 6,75 (2d, J = 16, 2H, — CH = CH—); 6,88 (s, 1H, —COOCH = ); 7,10 (dd, J = 6 és 14, 1H,

= NOCH = ). ... .............................................

A 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-[2-(2- -tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomere

4,6 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-ecetsav szín izomerjének és 3,8 g 7-ADCA-benzhidrilészternek a kondenzációjával állítható elő 40 ml metilén-kloridban 2,3 g N.N’-diciklohexil-karbodiimid és 0,05 g 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében 4 óra alatt 5 és 20 °C közötti hőmérsékleten. 200 g kovasavgélen metilén-kloriddal történő kromatografálás után a várt tennék 5 g-ját kapjuk sárga hab formájában.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok: 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755 és 700 cm“1.

NMR-spektrum (350 MHz, CDCI3, S ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,12 (s, 3H, —CH3); 3,22 és 3,49 (2d, J= 18, 2H, —CH2-); 4,25 (dd, J = 2 és 6, 1H, \ /H

C = C ); 4,76 (dd, J-2 és 14, 1H,

>2 = C ); 5,08 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H);

or ""h

5,92 (dd, J = 4 —s 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,83 (s, 1H, a tiazol protonja); 6,93 (s, 1H, —COOCH=); 7,0 (s, 1H, -N//-C6C«H5)3).

A 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-ecetsav szín-izomerje a 869079. számú belga szabadalmi leírásban foglaltak szerint állítható elő.

24. példa

10,8 ml terc-butoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk 21,8 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én (40%) és -3-én (60%) izomerjének keverékéhez 120 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, amelyet 80 °C- ra melegítünk nitrogén atmoszférában. 5 percen át 80 °C-on tartjuk az elegyet, majd 500 ml etil-acetátba öntjük. 250 ml desztillált vizet adunk hozzá, az elegyet keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, 3 x250 ml

desztillált vízzel mossuk, aztán magnézium-szulfáton szárítjuk, és 40 Hgmm nyomáson 40°ChŐmérsékleten bepároljuk. A maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálj változatlan kiindulási anyag jelenlétét mutatjá. A termékét Í00 ml vízmentes N,^-dimetilformamidban újraoldjuk, az oldatot 80 °Ç-fa, melegítjüknitrogén atmoszférában, és 6 ml terc-butóxi-dimetil-amjno-metán hozzáadása után 5 percen át 800C-on tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 500 ml etilacetáttál hígítjuk, és a fentiek szerint feldoígasya 24 g narancsszínű habot kapunk, amely főként 2-hénzhidril-óxí-karbonUr3-(2-dimetiÍ-amino-vinil)-8-pxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-piciklo [4.2.Ó] okt-2-én E-ízomerje.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok: 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1445, 760 és Wcm-'.

NMR spektrum (CDCS3 350 MHz., <5 ppm-ben és JHz-ben megadva: 2,84 (s, 6H, -~N(CH:,>,); 2,95 és

3,12 (2d, J= 16, 2H, -~S~-CH2-); 3,36 (d, J = 10f 1H, —NH—); 3,98 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); 4,41 (dd, J = 4 és 10, 1H, 7-hdyzeíű H); 6,46 és 6,72 (2d, . 1 = 14, — CH = CH—); 6,82 (s, ÍH, -CHÍQHsh);

7,2—7,6 (púp, 25 H, aromás protonok).

A 2-benzhidril-o;tí-karbonü-3-metií-8-oxo-7-triti!-amino-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] akt-2-én (40%) és 3- ■én (60%) izomerjének elegye a következőképpen állítható elő:

12,3 g difenil-diazo-metánt 200 ml acetonitrilben oldunk, és 15 perc alatt az előző keverék 500 ml acetonitriliel készült szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet két órán át keverjük 25 °C-on, Az oldószert 40 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten lepároljuk, és olajos maradékot kapunk, amit 500 ml etii-acetát!ban oldunk. Az oldatot normál sósavval mossuk, amíg színtelen lesz, 3 x 100 ml telített nátrium-hidro- ’ gén-karbonát oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, szántjuk, szárazra pároljuk, és 35,4 g 2-benzhidril-oxi-kaibonil-3-metil- S-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-bieikio [4.2.0] okt-2-én(40%) és okt-3-én (60%) izomerekből álló keveréket ' kapunk krémszínű hab formájában.

Infravörös spektrum (CHBn): jellemző sávok: 3340, 1765, 1730, 1620, 1590, 1490, 1445, 745 és 700 cm-1.

NMR-spektrum (CFC13, 350 MHz, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 1,73 (s, —CH3 az okt-3-énben);

2,04 (s, —CH3 az okt-2-énben); 3,05 és 3,30 (2d, AB,

J = 18, —SCH2— az okt-2-ében); 4,20 (2d, J = 4, 6- helyzetű H az okt-2-énben és az okt-3-énben); 4,60 (2dd, J = 4 és 10, 7-helyzetű H az okt-2-énben és okt-3-énben); 4,80 (s, H az okt-3-én 2-helyzetében); 5,75 (s, széles, H az okt-2-én 4-helyzetében); 6,78 (s, —CCbCHÍOiHjh az okt-3-énben); 6,89 (s,

—COjC//)CíHj)2 az okt-2-énben; 7,2-7,5 (aromás protonok).

A 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-1 --aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én (40%) és okt-3-én (60%) izomerjének elegye a következő módon állítható elő:

42,8 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 250 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 55,6 ml trietil-amint adunk, és miután az elegyet —20 °C-ra hütöttük 2 óra alatt 55,8 g klór-trifenil-metánt adunk hozzá 250 ml kloroformban oldva. A reakcióelegyet 24 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük, ésjáztán 400 ml normál sósavba öntjük. Szűrés után a Szerves fá5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

19