185865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta 16béta dipiperidino-5 alfa-amdrosztán új bisazkvaterner -ammónium származékainak előállítására
1 185865 2 A találmány tárgya eljárás a 2ß, 16/?-dipiperidino- 5or-androsztán új biszkvaterner-ammónium-származékainak, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására.a A 2ß, 16/?-dipiperidino-5a-androsztán bisz-kvaterner-ammónium-származékai általánosságban például az 1 138 605 és 1454 749 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásokból ismerhetők meg. Ugyancsak ilyen vegyületeket ismertet a Journal of Medicinal Chemistry 16, 1116—1124 (1973) irodalmi hely is. Ezek a vegyületek neuromuszkuláris blokkoló hatásúak. Jól ismert ilyen vegyület a pancuronium-bromid (3a, 17/?diacetoxi-2/?, 16/?-dipiperidino-5a-androsztán-dimetobromid) amely klinikailag hatásos nem polarizáló közepes hatóidejű izomgörcsoldó. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 2ß, 16/?dipiperidino-5a-androsztán (I) általános képletű új eddig konkrétan le nem írt biszkvatemer-ammóniumszármazékai — az (I) általános képletben R2 jelentése izobutirii-csoport, R2 jelentése metil-, etil- vagy aliilcsoport, előnyösen allilcsoport, R3 jelentése metil-, etil- vagy allilcsoport, előnyösen etilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R2 és R3 jelentése nem egyszerre metilcsoport, Rt jelentése oxigénatom vagy a H(/?OR3) általános képletű csoport — ahol Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkanoil-csoport, előnyösen acetilcsoport, és X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom — nagyon hatásos neuromuszkuláris blokkoló szerek, gyorsan kezdenek hatni, viszonylag rövid a hatásidejük és hatásukat gyorsan fejtik ki. Rendkívül lényeges a rövid hatásidejük, és a hatás beindulásának ideje és a hatás elmúlásának ideje közötti nagy arány. Ezen felül az új vegyületek nagyon szelektívek, azaz kedvező a neuromuszkuláris hatás és a nemkívánt vagolitikus hatás aránya, nem hatnak a keringési rendszerre, nem okoznak hisztamin-felszabadulást, csakúgy, mint az izom-görcsoldó d-tubocuranin. A találmány szerinti új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen 17-cxo- vagy 17/?-hidroxi-csoportot tartalmazó 2/?, 16/?-dipiperidino-3«-hidroxi-5c-androsztán-származékot izovajsawal vagy ennek valamilyen funkciós származékával, mint anhidridjével vagy savkloridjával észterezünk, és így a 3a-izobutirát- vagy 3a, 17/?-diizobutirát-származékot kapjuk, majd kívánt esetben az adott esetben jelenlévő 17- -oxo-csoportot 17/S-hicroxi-csoporttá redukáljuk, az adott esetben jelenlévő 17/?-hidroxi-csoportot kívánt esetben észterezzük és a 2- és 16-helyezetben lévő piperidincsoportot valamilyen metil-, etil- vagy allil-halogeniddel történő reakció útján kvatemerizáljuk és a reakcióban kihasználjuk a 16-piperidino- és 2-piperidino-csoport reakcióképessége közötti különbséget és így a 2- és a 16-helyzetben különböző kvaterner-ammóniumcsoportokat tartalmazó biszkvaterner-származékokat állítunk elő. Megfelelő kiindulási anyagok a 2ß, 16/?-dipiperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-17-on és a 2ß, 16/?-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/?-diol, amelyek az 1 133605 számú Nagy-Britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Ezeket a kiindulási anyagokat a 3-helyzetben izovajsavval, előnyösen ennek valamilyen funkciós szá mazékával, mint anhidridjével vagy savkloridjáv észterezzük, adott esetben valamilyen megfelelő old. szerben, mint metilén-kloridban vagy piridinben. 3a-hidroxi-17-keton észterezésével a 3a-izobutiré -származékot, a 3a, 17/?-diol észterezésével pedig 3a, 17/5-diizobutirát-származékot kapjuk. A 17, -helyzetben izobutiriloxitól különböző észtercsopc tot tartalmazó 3a-izobutirát-származékokat úgy áll, juk elő, hogy a 3a-izobutiril-oxi-17-keton-származ kot például valamilyen komplex fémhidriddel, mi nátrium-bórhidriddel, lítium-aluminiumhidriddt nátrium-trietoxi-alumínium-hidriddel vagy nátriur trimetoxi-bórhidriddel redukáljuk, valamilyen megf lelő oldószerben, például terc-butanolban, majd a 3 -izobutiroxi-17/?-ol-t valamilyen 1—6 szénatomos a fás karbonsavval, például ecetsavval, vajsavval, va! riánsavval, kapronsavval, trimetil-ecetsawal va ezek funkciós származékával, mint anhidridjével va savkloridjával észterezzük. A 2ß, 16/?-biszpiperidino-3a-izobutiroxi-17-keton 17/?-olt vagy a —17/?-acilátot ezután valamilyen mc felelő oldószerben, mint metilén-kloridban vagy ír til-cianidban metil-, etil- vagy allil-halogeniddel re gáltatjuk, szobahőmérsékleten néhány napig, va megemelt hőmérsékleten, például 80°C-on 6- órán keresztül. Mivel a 16-piperidino-csoport sok; reakcióképesebb a kvaternerizálódás szempontjáb mint a 2-piperidino-csoport, a (II) általános képi*. 16-mono-kvaterner-ammónium-származékot úgy htjuk elő, hogy a 2ß, 16/?-dipiperidino-szteroidot r, til-, etil- vagy allil-halogeniddel kezeljük olyan ol szerben, például éterben, amelyben a keletkező -monokvaterner-ammónium-szteroid csak gyent oldódik. A 16-monokvaterner-ammónium-szárma kot ezután tovább reagáltathatjuk különböző al: halogeniddel és így előállíthatjuk a megfelelő 2ß, 1< -biszkvaterner-ammónium-származékokat. A találmány szerinti biszkvaterner-ammóniu -származékok anionjai (X-) valamilyen halogénam nok, például klór-, bróm-, vagy jód-anion, előnyö bróm-anion. A találmány szerinti biszkvaterner-ammónii származékok a klinikai gyakorlatban a műtétek so vázizom-bénulás létrehozására alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket általában intrr nás' injekció formájában adagoljuk, a kezdeti a 10—50 mg (nagy injekció), ezt követően — amen; ben szükséges — kisebb, kiegészítő adagokat ads. lünk. A találmány szerinti vegyületek nagyon rövid hí idejűek, hatóidejük a pancuronium-bromid ható jének 25—75%-a. A hatás beindulásának ideje i hatás elmúlásának ideje közötti arány 1-től 10-ig tozhat azaz a hatás elmúlásához szükséges idő aze vagy rövidebb, mint a hatás beindulásához szüks. idő. (A pancuronium-bromid-nál a hatás elmúlásé szükséges idő hosszabb, mint a hatás beindulásé szükséges idő.) A találmány szerinti vegyületek neuromuszku: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
