185865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta 16béta dipiperidino-5 alfa-amdrosztán új bisazkvaterner -ammónium származékainak előállítására
1 185 865 2 blokkoló hatását klóralózzal altatott macskákon vizsgáltuk (a tibiális-ra kifejtett hatás). Az eredmények a következők: Vegyület EDjo(n.b.)-g/kg Hatás kezdete (perc) Hatás elmúlása (perc) ED»(v.b.)-g/kg R 1 34 4,3 8,8 62 1,8 2 170 1,8 4,5 170 1,0 A 21 5,5 1.9 175 8,3 B 91 2,3 1.7 226 2,5 C 35 4,5 1,1 89 2,5 Megjegyzés: ED» (n.b.) = az a pg/kg-ban kifejezett adag, amely a vonaglási feszültséget (neuromuszkuláris blokkoló képességet jelent) 50%-kal csökkenti, ED» (v. b.) = az a pg/kg-ban kifejezett adag, amely 50%-os vagális gátlást eredményez (a szív által a vagális ingerkeltéshez juttatott válasz 50%-os gátlása) R=az ED» (v.b.) és az ED» (n.b.) aránya 1 = 2ß, 16/?-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 1 lß-diol-diacetát-dimetobromid (az 1 138605 számú Nagybritanniai szabadalmi leírás IX. példája) 2=2ß, 16/?-dipiperidino-5a-androsztán-3a-ol-acetát-dimetobromid (az 1454749 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás V. példája) A=2/?-(l ' -metil-1 ' -piperidino)-16/?-(l " -etil-1 " -piperidino)-5a-androsztán-3a, 17/î-diol-3-izobu tirât-17- -acetát-dibromid, B = 2ß-(l ' -metil-1 ' -piperidino)-16/?-(l " -etil-1 " -piperidino)-5a-androsztán-3a, 17/?-diol-3,17-diizobutirát-dibromid, C = 2ß, 16^-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/7-diol-3-izobutirát-17-acetát-diallilo-bromid. Az alábbi példák találmányunkat szemléltetik. 1. példa a) 2ß 16/?-Dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17-dioldiizobutirát előállítása 40 ml izobutiril-kloridot 5 °C±5° hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 40 g 2ß, 16/î-dipiperidino-5a-androsztán-3a,17/?-diol 200 ml metilén-dikloridban készített oldatához keverés közben. 16 óra elteltével a reakcióelegyhez 250 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, hogy a reakcióelegy végső pH-értéke 7-nél nagyobb legyen. A metilén-dikloridos fázist további kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és így a kapott reakcióelegy pH- értéke 7. A kapott anyagot vákuumban szárazra pároljuk és így 52,4 g barna gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éterben savas alumínium-oxid-oszlopon(2- -szeres súly) szűrünk át és így halvány sárga eluátumot kapunk, amelyet ezután koncentrálunk (az étert lepároljuk) és így kapunk 48,1 g nem-kristályos 3,17- diizobutirát-származékot. b) 2ß, 16/?-Dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/?-di-ol-diizobutirát-dietobromid előállítása 10,0 g etil-bromidot hozzáadunk 4,8 g 2ß, 16/î-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/?-diol-diizobutirát 15 ml frissen desztillált metilén-kloridban készített oldatához. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékleten állni és 7 illetve 14 nap elteltével további 10,0 g etil-bromidot adagolunk. Az oldószert 17 nap elteltével csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 3:1 etil-acetát/izopropanol elegyben és savas alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk. Izopropanollál történő eluálás után színtelen gumiszerű anyagot (6,3 g) kapunk, amelyet kétszer átkristályosítunk izopropanol/aceton elegyéből és így 3,5 g 2ß, 16^-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/3-diol-diizobutirát-dietobromidot kapunk, op. 182—187 °C, [a]í? = +27,3° (kloroformban). 2. példa a) N-Metil-N-(3a, 17/?-dipiperidino-2/?-piperidino-5a-androsztán-16/?-il)-piperidinium-bromid előállítása 90 g metil-bromidot 20 °C hőmérsékleten nyomás alatt lévő edényben hozzáadunk 30 g 2ß, 16/î-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/î-diol-diizobutirât 600 ml metilén-dikloridban készített oldatához. 5 óra elteltével a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, felvesszük minimális mennyiségű metilén-dikloridban, majd étert adunk hozzá és így kiválik az N-metil- N-(3or, 17/?-diizobutiroxi-2/?-piperidino-5a-androsztán-16/?-il)-piperidinium-bromid halvány sárga szilárd anyag formájában, amelyet szűrünk és szárítunk. 26,5 g anyagot kapunk. A szűrletet, amely a még nem-kvaternerizált szabad bázist tartalmazza, még egyszer feldolgozzuk és így további 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A két részletben kapott anyagot egyesítjük és metilén-diklorid/aceton elegyéből átkristályosítjuk és így a 16-mono-metobromid-származékot szürkés fehér szilárd anyag formájában (25,4 g) kapjuk, op. 231—236 °C, [a]$ = —8,8° (kloroformban). Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületet: N-etil-N-(3a, 17/?-diizobutiroxi-2/?-piperidino-5a-androsztán-16/?-il)-piperidinium-bromid; op. 157— 162 °C, [alj? =—11,1° (kloroformban). b) 3a, 17jî-Diizobutiroxi-2/?-(l '-aííil-1 '-piperidino)-16/H1 "-metil-1 "-piperidino)-5a-androsztán-dibromid előállítása 4,0 ml frissen desztillált allil-bromidot nyomás alatt lévő edényben 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 g N-metil-N-(3a, 17/?-diizobutiroxi-2/?-piperidino-5a-androsztán-16/í-il)-piperidinium-bromid 80 ml metilén-dikloridban készített oldatához. 70 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Kromatográfiás tisztítás és izopropanol/aceton elegyből történő kristályosítás után 3,8 g 3a, 17/l-diizobutiroxi-2i?-(l '-allil-1 '-piperidino)-16/?-(l "-metil-1 "-piperidino)-5a-androsztán-dibromidot kapunk, op. 208—215 °C, [a]j? = + 29,7° (kloroformban). Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 3a, 17/?-diizobutiroxi-2/?-(r-allil-l '-piperidino)-\6ß-(\ " -etil-1 " -piperidino)-5a-androsztán-dibromid; op. 170—173 °C, [a]j?= +29,9° (kloroformban). 3a, 17/?-diizobutiroxi-2/?-(l '-metil-1 '-piperidino)-I6ß-(l "-etil-1 "-piperidino)-5a-androsztán-dibromid, op. 194—200°C, [a]t?=+38,0° (kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
