185857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol[1,2]piridinek előállítására
1 185 857 2 — a megfigyelések szerint — sejt védő hatással is rendelkeznek, ami növelheti a fekélyellenes aktivitásukat. Az erre utaló jetek közé tartozik az is, hogy a találmány szerinti vegyületek szignifikánsan gátolják az abszolút alkohollal indukált gyomor nekrózist, így a találmány szerinti vegyületek gátolják a gyomor fekélyesedését (vagy a gyomor-bél-szakasz más károsodását), amelyet aszpirin {vagy más károsodást okozó gyulladásgátló) nyugtató vegyület) okoz, és így az I általános képletű vegyületek hasznos konjunktív gyógy szerek, melyek alkalmasak olyan gyulíadásgáiló {nyugtató gyógyszerekkel történő együttadágolásra, mint az aszpirin, Indometacin, fenil-huíazonok, ibupoíen, naproxen, tóimoíin ás más gyógyszerek, amelyek nemkívánatos mellékhatásuk következtében a gyomor-bélszakaszban károsodást okoznak. A találmány szerinti vegyületeket hatásuk értékelése céljából, standard biológiai eljárásoknak megfelelő módszerekkel vizsgáltuk, mind abszolút értelemben, mind olyan vegyületekkel összehasonlítva, melyek gyomorfekély, bélfekély és gyógyszer által okozott fekélyesedés kezdésére és/vagy megelőzésére alkalmasak. Ilyen vizsgálatok közé tartozik, amikor a kutyákba aszeptikus sebészeti körülmények között vagy Heidenhain gyomor-zacskót vagy egyszerű gycmor-sipclyt helyezünk, hogy a gyomor váladék összegyűjtését elősegítsük. A vizsgálandó yegyületeket megfelelő, és jól meghatározott és jól ismert hordozóban intravénásán vagy orálisan adagoljuk. A gyomor kiválasztásának síimulálására többek között hisztamint, pentagastrint alkalmazunk agonistaként, és Heidenhain zacskóval ellátott kutyáknak adjuk, és insulin hypoíycemia-í (a hisztamin és pentagastrin melleti), amelyet gyomorsípollyal ellátott kutyáknak adunk. Császármetszéssel született Sprague-Dawley hímpatkányokat használtunk a gyomorkapu elköíéses technikával végzett gyomor-kiválasztási és fekélyeilenes vizsgálatokhoz, ahol a fekélyesedést aszpirinnel idéztük elő. Ezekből, és más kísérletekből, valamint más, ismert fekélyeilenes gyógyszerekkel történő összehasonlítás alapján a találmány szerinti vegyületeket hatásosnak találtuk a fekéiyes betegségek perorális kezelésére, kb. 0,5—50 mg/ kg tesísúly/nap dózisban, előnyösen napi 3—4 részre osztott dózisban adagolva. Azokban az esetekben, amikor a találmány szerinti vegyület parenterális (pl. intravénás) adagolása kívánatos, az I általános képletü vegyületeket kb. 0,1—10 mg/kg mennyiségben adagoljuk egyetlen vagy több adagban naponta. Természetesen zz adagot a kezelő orvos állapítja meg olyan faktoroktól függően, mint például a betegség foka és súlyossága. A találmány szerinti vegyületek előnyös ajánlott dózistartománya orális adagolás esetén 75—1600 mg/nap 3 vág; 4 részletben a gyomorfekély szimptomáinak megszüntetésére, és a gyomor- és bélfekélyek gyógyulásának elősegítésére. A gyomor- és bélfekélyek kezelésére és gyógyszer okozta gyomorfekélyesedés megelőzésére a vegyületeket egységdózis formákban, így tabletták, kapszulák, piluüák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, szuppozitóriumok és hasonlók alakjában adagoljuk. Az ilyen készítményeket a szakterületen jól ismert általános módszereknek megfelelően állítjuk elő. A gyógyászati készítmények néhány példáját a következőkben ismertetjük: A) készítmény Tabletták Szán Komponer mg/tab!etta 4 i . 8-Benzi!oxi-3-ci?.no-metii-2-metiliim-iazo [! ,2-aJpirIdin (mikronizáií) 25,0 400,0 2. tejcukor, nem tapadós por (USP) 114,00 241,5 3. búi akeményítő (USP) 25,0 50,00 4. bú; akeményítő, desztillált vízzel készült 5%-os paszta formájában 10,0 35,00 5. búza keményítő (USP) 25,0 50,0 6. magnézium-sztearát (USP) 1,0 3,50 200,00 700,00 Az előállítás módja Az —3. komponenseket megfelelő keverőben 5—1; nercig keverjük. Szükség esetén finom szitán (40 mc.,a) átengedjük. 5—10 percig újra keverjük, és a 4. komponenssel granuláljuk. A nedves granulált mássz?. egy durva szitán (6 mesh) engedjük keresztül egy raegfeieiő prést használva. Á nedves granulátumot 40 -50 °C-on szárítjuk egy éjszakán át. A száraz granulátumot megőröljük 20-as számú szitát használva. Hozzáadjuk az 5. komponenst és 5—10 percig keverjük az anyagot. Ezután hozzáadjuk a 6. komponenst és további 3—5 percig keverjük. Megfelelő tablettázógépen a keveréket megfelelő méretű és súlyú tablettákká préseljük. 3} készítmény Kapszulák í. 8-3euziloxi-3-ciano-metil-2-metilinridazo(i,2-a)piridin 25,0 400,0 2. Tejcukor, nem tapadós por (USP) 114,00 191,50 3. Bekeményítő (USP) 30,00 105,00 4. Magnézium-sztearát (USP) 1,00 3,50 20Ö75o~7ÖÖTÖO Az előállítás módja Az első három komponenst egy megfelelő keverőben 5—10 percig keverjük. Szükség esetén finom szitán (40 mesh) átengedjük. 5—10 percig újra keverjük, és hozzáadjuk a 4. komponenst, és további 3—50 percig keverjük. Megfelelő géppel, megfelelő méretű kétszeres kéméi.y zselatinkapszulába helyezzük a keveréket. CJ készítmény Szuszpenziók At készítmény Bt készítmény Komi,cncus ' mg/mi mg/m! S-Benziloxi-3-ciario-meti!-2--meíi-imidazo[l,2-ajpiridin 5,0 80,0 Szaccharőz 600,0 600,0 Benz:‘alkohol 10,0 10,0 Metilcellulóz (15 eps) 4,0 4,0 Poly; orbate 80 5,0 5,0 Vani) in 0,2 0,2 Tisztított víz q. s. í ,0 ml 1,0 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
