185854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamid-származékok előállítására
185 854 2 A találmány tárgya eljárás új szulfonamidofenilkarbonsavak és származékaik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2604560. és az 2532420 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratok olyan, egy karbonsavamidcsoporttal szubsztituált fenilkarbonsavakat írtak le, amelyek vércukorcsökkentő és lipidcsökkentő anyagok. Meglepődve tapasztaltuk, hogy az egy szulfonamidcsoporttal szubsztituált analóg fenilkarbonsavak mind kiváló lipidcsökkentő, mint thrombocyta aggregálódás-gátló hatásúak. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű szulfonamidok — a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 1—18 szénatomos alkilcsoport, fenilvagy naftilcsoport, amelyek adott esetben hidroxicsoporttal, halogénatommal trifluor-metilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy 2—5 szénatomos alkanoil-, karboxi- vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal helyettesítve lehetnek vagy a fenilcsoport halogénatommal kétszeresen is helyettesítve lehet vagy Rí jelentése fenil-alkil- vagy fenil-alkenil-csoport, amelyek az alkil- illetve az alkenil-részben 2—5 szénatomot tartalmaznak és amelyek fenil-része adott esetben halogénatommal helyettesítve lehet, n értéke 2 vagy 3, W jelentése egy kötés vagy egy egyenes vagy elágazó alkilénlánc, amely telített és az alkil-részben 1—6 szénatomot tartalmaz vagy egy kettőskötést tartalmaz és az alkenil-részben 2—6 szénatomot tartalmaz —, valamint azok fiziológiailag elviselhető sói, 1—4 szénatomos alkilészterei és 4-metil-piperazidja előállítására. Az Rí szubsztituens alkilcsoportjai, mint egyenes vagy elágazó szánláncú alkilcsoportok közül előnyös a metil-, etil-, oktil- és a hexadecilcsoport. Az alkilcsoportok, illetve az alkoxicsoportok minden esetben egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Egyenesláncú alkilcsoportként a metilcsoport, elágazó láncú csoportként a terc-butil-csoport, alkoxicsoportként pedig a metoxicsoport alkalmazható előnyösen. Előnyös alkanoilcsoport az acetilcsoport. A fenil-alkil-csoportok közül előnyös a fenetil- és a 4-klór-fenetil-csoport, A fenil-alkenil-csoportok közül a 2—3 szénatomos alkenilcsoporttal rendelkező ilyen csoportok alkalmasak, előnyös a sztiril- és a 4-klór-sztiril-csoport. Halogénatom alatt előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. Egyenesláncú W alkiléncsoportra példaképpen a telített —CH2—, —(CH2)2 és —(CH2)3-csoport, valamint a telítetlen —CH = CH— csoport említhető meg. Elágazó láncú W alkiléncsoportok például a telített —CH— CHj —CH2—CH— I I I CH3, —C— és CH3 csoportok, i ch3 valamint a telítetlen —C=CH— —CH=C— I I CH3 és CH3 csoportok lehetnek. Az (I) általános képletű karbonsavakból levezetett észterek alkoholkomponensként 1—4 szénatomos egyértékű alkoholokat, előnyösen metanolt, etanolt vagy n-butanolt tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek fenti definíciója magában foglalja az összes lehetséges sztereoizomereket, valamint azok keverékét is. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy ai) valamely (II) általános képletű amint — a képletben R, n és W jelentése a fenti és Y jelentése olyan — COOR2 általános képletű csoport, amelyben —OR2 hidroxicsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 4-metil-piperazin-1 -il-csoportot képvisel, vagy jelentése olyan csoport, amelyet a kondenzáció után az említett — COOR2 általános képletű csoporttá alakítunk át — vagy ennek sóját egy (III) általános képletű szufonsawal — a képletben Rí jelentése a fenti—, illetve ennek valamilyen származékával reagáltatunk, vagy a2) valamely (III) általános képletű szabad szulfonsavat — a képletben Rí jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R, n, Y és W jelentése a fenti és Ac valamely könnyen kicserélhető acilcsoport — egy alkalmas oldószerben reagáltatunk, vagy b) valamely (V) általános képletű szulfonamidot — a képletben R és Rí jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben n és W jelentése a fenti, Y jelentése olyan —COOR2 általános képletű csoport, amelyben —OR2 jelentése hidroxicsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, vagy 4-metil-piperazin-1-il-csoport vagy jelentése olyan csoport, amelyet a kondenzáció után az említett —COOR2 általános képletű csoporttá alakítunk át, és X jelentése reakcióképes csoport — reagáltanunk. A találmány szerinti vegyületek egy része úgy is előállítható, hogy c) valamely (IX) általános képletű — mely kép- " letben m jelentése 0, 1 vagy 2 — vegyületet adott esetben módosított Willgerodt-Kind- ■* ler-féle reakció körülményei között reagáltatunk. A (III) általános képletű szulfonsavak reakcióképes származékaiként különösen a halogenidek, valamint az észterek jönnek számításba. A szulfonsavhalogenideknek a (II) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióját célszerűen valamely savmegkötőszer, mint alkálifémacetát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumfoszfát, kalciumoxid, kalciumkarbonát vagy magnéziumkarbonát jelenlétében hajtjuk 5 10 15 20 25 30 35 ■:0 <15 50 35 60 65 2
