185854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamid-származékok előállítására
1 185 854 2 végre. Ezt a funkciót azonban szerves bázisok mint például piridin vagy trietilamin is betölthetik, amikoris iners oldószerként például éter, benzol, metilénklorid, dioxán vagy a tercier amin fölöslege szolgál. Szervetlen savmegkötőszer használata esetén reakciókőzegként például vizet, vizes etanolt vagy vizes dioxánt használunk. A (III) általános képletű szabad szulfonsav és (IV) általános képletű acilamin közötti átacilezési reakciót előnyösen a két reakciópartner ekvimoláris mennyiségével, valamely poláros oldószerben végezzük. Ilyen poláros oldószerként alkalmasak például alkoholok, különösen az etanol és a metanol. A reakciót előnyösen ennek az oldószernek a forráspont hőmérsékletén végezzük. Könnyen kicserélhető acilcsoportként például az acetilcsoport nevezhető meg. Az (V) általános képletű szulfonamidok alkilezésére előnyösen olyan (VI) általános képletű vegyületet használunk, melyekben X jelentése arilszulfoniloxicsoport, előnyösen toluolszulfoniloxicsoport. Alkiíezőszerként szintén előnyösen alkalmazhatók az arilszulfonsavalkilészterek. Ez utóbbiak szulfonsavamidokra történő alkalmazását például Klamann és mások: Monatshefte für Chemie, 83. k., 871. old. (1952) írták le. A reakciót alkalikus közegben, előnyösen forró, koncentrált szódaoldatban mint reakcióközegben hajtjuk végre. A c) eljárásnál alkalmazott (IX) általános képletű ketonok könnyen előállíthatók Friedel-Crafts acilezéssel. Ezeket kénnel és valamely szekunder aminban, előnyösen morfolinban reagáítatjuk. Az ennél a „Willgerodt-Kindler” reakciónál képződött tiomorfolidot önmagában ismert módon erős alkálilúg segítségével vagy erős sósavval vagy kénsav, ecetsav és víz elegyével szappanosítjuk el karbonsavvá. A (IV) általános képletű vegyületek —COOR2 csoporttá átaalakítható Y szubsztituenseként például a nitril-, karbaldehid-, hidroximetii-, aminometil- és formilcsoport jöhet számításba. Az R2 szubsztituenst tartalmazó csoportnak adott esetben a kondenzációt követő átalakítása például a karbonsavészter (R2 = alkilcsoport) ásványi savval vagy alkálifémhidroxiddal poláros oldószerben (mint vízben, metanolban, etanolban, dioxánban vagy acetonban) megfelelő karbonsavvá (R2 = hidrogénatom) végzett elszappanosítása útján történhet. Az elszappanosítási előnyösen valamely erős bázissal (mint nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), metanol-víz elegyben, szobahőmérsékleten vagy mérsékelten megemelt hőmérsékleten végezzük. Fordítva, a karbonsav a szokásos módon észterezhető is, vagy valamely meghatározott R2 csoporttal rendelkező észter egy másik R2 csoporttal rendelkező észterré is átészterezhető. A karbonsavak észterezését célszerűen valamely katalizátor, mint például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy valamely erősen savas ioncserélő gyanta jelenlétében végezzük. Az átészterezésnél ezzel szemben kis mennyiségű bázikus anyag, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy alkálifémalkoholát hozzáadására van szükség. A karboxilcsoport észterezéséhez, illetve átészterezéshez elvileg minden a fentiekben említett 1—4 szénatomos egyértékű alkohol, mint metanol, etanol vagy propanol alkalmas. A találmány szerinti, (I) általános képletű karbonsavak 4-metil-piperazidját előnyösen önmagában ismert módszerekkel, a karbonsavakból vagy ezek reakcióképes származékaiból (így pl. karbonsavhalogenidekből, -észterekből, -azidokból, -anhidridekbői vagy vegyes anhidridekbői) állítjuk elő, N-metil-piperazinnal reagáltatva. A fiziológiailag elviselhető, szerves vagy szervetlen bázisokkal, mint pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, kálciumhidroxiddal, metilglükaminnal, morfolinnal vagy etanolaminnal képzett sók előállítása céljából a karbonsavakat a megfelelő bázisokkal reagáítatjuk. A karbonsav valamely alkalmas alkálifém karbonáttal, illetve -hidrogénkarbonáttal képzett keveréke is számításba jön. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, fiziológiailag elviselhető sóik, valamint említett észtereik és 4-metil-piperazidjai mind kiváló lipidcsökkentő hatást, mind kimondottan thrombocdyta-aggregáció-gátló hatást mutatnak. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert modor. alkalmas, gyógyszergyártásban használatos hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezékekei keverjük össze és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, mint pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az (I) általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban orálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldat készítésnél szokásos stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat és/vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyagok pl. a tartarát- vagy borátpufferek, etanol, dimetilszulfoMid, komplexképzők (mint etiléndiamintetraecetsav), nagymolekulás polimerek (mint folyékony polieíilénoxid) viszkozitásszabályozásra vagy szorbitánanhidridek polietilén-származékai. Szilárd hordozóanyagok pl. a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok vagy szilárd nagymolekulás polimerek (mint polietilénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak. Az adagolt dózis az életkortól, egészségi állapottól és az egyed testsúlyától, a betegség előrehaladtától, az adott esetben egyidejűén végzett további kezelésektől, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatástól függ. A napi dózis általában az aktív vegyület 0,1—50 mg/kg testsúly. Normális körülmények között 0,5—40 és előnyösen 1,0—20 mg/kg/nap a dózis napi egyszeri vagy többszöri adagolásban a kívánt hatás eléréséhez. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a kereskedelmi acetilszalicilsav készítménynél nagyobb hatását a következő kísérleti eredményekkel mutatjuk be: Vizsgálati módszerek 1. Lipidcsökkentés 10—10 hím, anyagcsere szempontból egészséges patkánynak a vizsgálandó anyagot 7 napon át 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
