185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 850 2 fenilaminocsoportot vagy adott esetben védett anrinocsoportot jelent R3 és A a fent megadott jelentésű - vagy karboxilcsoporton reakcióképes származékával reagáltatunk. b) Egy IV általános képletű vegyületet vagy sóját -ebben a képletben R16 halogénatorn, Rla, R2, A és B az előzőkben megadott jelentésű - egy XI általános képletű vegyülettel - R4a a fenti jelentésű - reagáltatunk. c) Egy V általános képletű vegyületet vagy sóját- Rla, R^ R3, R4a és B a fenti jelentésű - egy XIV általános képletű vegyülettel - R5 a fenti jelentésű- vagy sójával reagáltatunk. d) Egy Id általános képletű vegyületet vagy sóját- R1, R2, R3, R4 és A a már megadott jelentésű - metanol jelenlétében egy XV általános képletű alkálifém-metiláttal vagy alkáliföldfém-meíiláttal - B1' metoxicsoport, M1 alkálifém- vagy alkáliföldfématom és m1 értéke 1 vagy 2 -, majd halogénezőszerrel reagáltatjuk. Az a), b), c) vagy d) eljárással kapott termékről kívánt és szükséges esetben a jelen lévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, a cefém-gyűrű 4-helyzetű karboxilcsoportján lévő hidrogénatomot valamilyen R1 csoporttal helyettesíthetjük vagy a kapott terméket sójává átalakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást részleteiben a továbbiakban ismertetjük, részletesen kitérve a kiindulási vegyületek előállítására, az alkalmazott reagensekre és reakciókörülményekre is. A közbülső termékek a Illa, Illb, IV és V általános képletű vegyületek és azok sói, amelyek képletében R1, R2, R\ R4, A és B a fenti jelentésű, R16 jelentése halogénatom és R10 jelentését az alábbiakban adjuk meg. Az I általános képletű vegyületeket és közbülső termékeiket az [A] - [Ej reakcióváziatokkal szemléltetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Az [A] - [E] reakcióvázlatokon szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4, R5, A, B csoport és a ~ kötés a fenti jelentésű, B1 a B jelentésű szereplő mcíoxicsoportot jelenti, — S— Y —S— vagy j csoportot képvisel, O R,a karboxicsoportot védő, a bevezetőben meghatározott valamelyik csoport, R4a hidrogénatom, fenil-aminocsoport vagy adott esetben védett aminocsoport, M' alkálifématomot vagy alkáliföldfématomot jelent, m' értéke 1 vagy 2, R10 jelentése aminocsoport, R17 helyettesített vagy helyetlesítellen acil-oxivagy karbamoil-oxi-csoportot képvisel. Az amino-, hidroxil- és karboxilcsoportok említett védöcsoportjaként az R2a csoport esetében említett védőcsoportokat alkalmazhatjuk. A II általános képletű vegyületek karboxilcsoporton helyettesített származékainak példáiként megemlíthetjük az alábbiakat. (a) Észterek: a penicillinek és cefalosporinok területén általánosan alkalmazott észtereket alkalmazhatjuk, különösen az Rla csoporttal kapcsolatban említett észtereket. (b) A karboxilcsoport anhidridjei N-hidroxiszukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, dimetilh.droxil-aminnal, dietil-hidroxil-aminnai, 1-hidroxi-piperídinnel, oximmal és hasonlókkal. (c) Amidok: ide tartoznak az összes savamidok, K-helyettesített savamidok és N,N-diszubsztituált savamidok, különösen ki kell emelni az N-alkilsavamidokat, így az N-metil-savamidokat, N-etilsavamidokat és hasonlókat; az N-aril-savamidokat, így az N-fenil-savamidokat és hasonlókat; az N,N-dialkil-savamidokal, így az N,N-dimetil-savamidokat, N,N-dietil-savamidokat, N-eti!-N-metilsavamidokat és hasonlókat és az imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, triazolo-piridonnal és hasonlókkal előállított savamidokat. Az R17 csoport jelentésében szereplő acil-oxi- és I arbamoil-oxi-csoportokként különösen kiemelhetjük az alkanoil-oxi-csoportokat, így az acetoxi-, propionil-oxi -, butiril-oxi- és hasonló csoportokat; íz alkenoil-oxi-csoportokat, így az akriloi!-oxi- és hasonló csoportokat; az aroil-oxi-csoportokat, igy a benzoil-oxi-, naftoil-oxi- és hasonló csoportokat, "alamint a karbamoil-öxi-csoportot. Ezek a csoportok egy vagy több helyettesítővel lehetnek helyettesítve, így halogénatommal, nitro-, alkil-, alko:d-, alkil-tio-, acil-oxi-, acil-amino-, hidroxil-, karboxil-, szulfamoil-, karbamoil-, karbalkoxi-karbamoil-, aroii-karbamoil-, karbalkoxi-szulfamoil-, irii-, karbamoi!-oxi- cs hasonló csoportokkal. Az R17 csoport helyettesítőiként említett csoportok közül a hidroxil-, amino- és karboxilcsoportok í szokásos védőcsoportokkai védve lehetnek. Vércsoportként az említett hidroxil-, amino- és karboxilcsoportok védőcsoportjait alkalmazhatjuk. A fentiekben említett reakcióvázlaton szereplő sók magukban foglalják mind a savas csoporton, mind a bázikus csoporton kialakított sókat, különösen alkalmasak az I általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említett sók. A találmány magában foglalja a közbenső termékek összes izomerjét (például szín- és antiizomerjét, tautomerjét, optikai izomerjét és hasonlókat), valamint azok keverékeit, az összes kristályformát és hidrától. Az I általános képletű vegyületek (beleértve az la, Ib, le, Id és le általános képletű vegyületeket), a III általános képletű vegyületek (beleértve a Illa és Illb általános képletű vegyületeket), a IV általános képletű vegyületek (beleértve a IVa általános képletű vegyületeket), valamint az V, VIII és X általános képletű vegyületek és sóik előállítási eljárását az alábbiakban részletezzük. Az egyes eljárásmódokat az [A]--[E] reakcióváziatok szemléltetik. (1) [A] reakcióvázlat A reakcióvázlaton szereplő eljárásban a 3-as helyzetben végrehajtandó konverzióval a III általános képletű, 7-(helyettesített vagy -helyettesítetlen amino)-3-(helyettesített meti!)-A3-cefém-4-karbonsavakat (beleértve a Illa és liíb általános képletű vegyületeket is) vagy azok sóit állíthatjuk elő oly módon, hogy a II általános képletű cefalosporánsavat vagy annak valamilyen, a karboxilcsoporton helyettesített származékát vagy sóját egy helyettesí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
