185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 i 85 850 ? A találmány tárgya eljárás új 7-[(tiazol-4-il)acetamido-, illetve -hidroxi-ímino- vagy -alkoxiimino-acetamidoj-A3-eefém-4-karbonsav-származékok és sóik, illetve ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Kísérleteket folytattunk olyan vegyületek előállítása céljából, amelyek széles antibakteriális spektrumot mutatnak, kitűnően pusztítják a Gram pozitív és Gram negatív baktériumokat, stabilisak a baktériumok által termelt ß-iaktamazzai szemben, toxieitásuk alacsony és ugyanakkor orális vagy parenterális adagolás esetén jól felszívódnak és kitűnő terápiás hatást gyakorolnak emberek és állatok megbetegedéseire. A kísérletek eredményeként azt tapasztaltuk, hogy az olyan új cefalosporinok, amelyekre az a jellemző, hogy a cefémgyűrü 3-as helyzetében levő exomcíiiéncsoporthoz egy helyettesített vagy helyettesítetlen aril-, aeü-amino-, aromás heterociklusos, triazolií- vagy tetrazolilcsoport kapcsolódik, az említett aromás heterociklusos csoport szén-szén kötésen keresztül és az említett triazolil- vagy tetrazolilcsoport szén-nitrogén kötésen keresztül kapcsolódik, valamint a 7-es helyzetben levő aminocsoporthoz egy (a) általános képletű csoport kapcsolódik - amelynek a képletében A, R3 és R4 az alábbiakban megadott jelentésű -, a fentiekben említett kitűnő tulajdonságokat mutatják. A találmány feladata a fentiekben említett kémiai szerkezeti jellemzőkkel rendelkező új cefalosporinok előállítása, azaz olyan új cefalosporinoké, amelyek széles antibakteriális spektrumot mutatnak, stabilisak a baktériumok által termelt ß-laktamázza! szemben, toxieitásuk alacsony, orális vagy parenterális beadás esetén jól felszívódnak és kitűnő terápiás hatást gyakorolnak emberek és állatok megbetegedéseire. A találmány szerinti eljárással az I általános képletü új 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-, illetve -hidroxiimino- vagy -alkoxi-imino-acetamido]-A'-cefém-4-karbonsav-származékokat és azok sóit állítjuk elő, amelyek képletében R1 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot, difenil-meti!-, fenil-, 2-karboxifenil-, r-pivaloíloxi-benzil-; (1-7 szénatomos)-aciloxi-(l-5 szénatomos)-a!kil-, ftalidilcsoportot vagy (e) vagy (f) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi két képletben R6 1-5 szénatomos alkil-, fenil- vagy ciklohexilcsoportot és R1 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent; R2 fenil-, 2-tienii-, 2-furil-, 2-6 szénatomos alkanoiiamino-, benzoilamino-, furoilamino-, 1,2,3-triazoIil-, 1,2,4-triazolil- vagy 1,2,3, 4- tetrazolilcsoportot jelent, és az említett triazolil- vagy tetrazolilcsoport szén-nitrogén kötésen keresztül kapcsolódik a cefémgyűrü 3- helyzetű exometilén-csoportjához, továbbá az említett csoportok adott esetben legalább egy halogénatommal, hidroxil-, karboxi-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkiltio-, (1-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos aikanoií-amino-; (1-5 szénatomos)-alkoxi-karbonil-(l-5 szénatomos)alkil-, ciano- vagy aminocsoportíal lehetnek szubszlituálva; R3 hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent, R4 hidrogénatomot vagy amino-, fenil-amino-, klóracetil-amino-, benziloxi-karbonil-amino-, formamido- vagy terc-pentoxikarbonil-aminocsoportot képvisel; A jelentése —CH2— csoport vagy egy (b) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, és a ~ kötés szín- vagy anti-izomert vagy azok keverékét jelenti, és B hidrogénatomot vagy metoxiesoportot képvisel. A leírásban - ha mást nem adunk meg - az „alkiiesoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jeleni, például meíil-, etil-, npropil-, izopropii-, n-butil-, izobutü-, szek-butil-, terc-buti!-, pentil- vagy hasonló csoportot; az „alkoxiesoport” kifejezés olyan -O-alkil-csoportot jelent, amelyben az alkiiesoport a fenti jelentésű; az „acilcsoport” kifejezés például acetil-, propionil-, buiiril-, benzoil-, naftoíh, pentánkarbonil-, ciklohexánkarboni!-, fúrói!-, tenoil- és hasonló csoportot jelent; az „acil-oxi-csoport” kifejezés olyan O- acil-csoportot jelent, amelyben az acilcsoport a fenti jelentésű; az „alkil-tio-csoport” kifejezés olyan S-alkil-csoportot jelent, amelyben az alkiiesoport a fenti jelentésű; a „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A leírásban szereplő képletekben R.la hidrogénatomot vagy egy karboxil-védőcsoportot jelent. A penicillinek és cefalosporinok területén általánosan alkalmazott karboxil védőcsoportok hozzáférhetők és a katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy más, enyhe körülmények között végzett kezeléssel eltávolítható, észterképző csoportokat, azélő testben könnyen eltávolítható, észterképző csoportokat és más, vízzel vagy valamilyen alkohollal végzett kezeléssel könnyen eltávolítható, észterképző csoportokat, így a szerves szililcsoportokat, a foszfortartalmú szerves csoportokat, az óntartalmú szerves csoportokat és hasonlókat foglalják magukban. A tipikus karboxil védöcsoportok példái az alábbiak: a) alkilcsoportok; b) helyettesített rövidszénláncú olyan alkilcsoportok, amelyeknek legalább az egyik helyettesítője halogénatom, nitro-, karbalkoxi-, acil-, alkoxi-, oxo-, ciano-, cikloalkil-, aril-, alkil-tio-, alkäl-szulfinil-, alkil-szulfonil-, alkoxi-karbonil-, 5-a!kil-2- oxo-1,3-dioxol-4-il-, 1-indanil-, 2-indanil-, furil-, piridil-, 4-imidazolil-, ftálimido-, szukeinimido-, acetidino-, aziridino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfoiino-, pirrolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazoiil-, oxazolil-, izoxazolil-, tia-diazolil-, oxadiazolil-, tia-triazoiil-, oxa-triazolil-, triazolil-, tetrazolil-, piridil-, kinolil-, fenazinil-, benzo-furil-, benzo-tienil-, benzoxazolil-, benzo-tiazolil-, kumarinil-, N-(rövidszénláncú alkil)-piperazino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinil-, 4- metil-piperidino-, 2,6-dimetiI-piperidlno-, 3-(2-metil-4-pirrolinil)-, 3-(4-pirrolinil)-, N-(metil-piperi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
