185844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tiazolidinon-származékok előállítására

1

185 844

2

melléktermékeként keletkező összes víz egy alkalmas vízcsapdában, például Dean Stark csapdában összegyűlik. A kialakult intermediert, a 3-[(szubsztituált fenilamino)metil]-piridint általában nem izoláljuk. Miután a számított mennyiségű vizet már eltávolítottuk, a reakcióelegygyel körülbelül szobahőmérsékletre lehűtjük, feleslegben alkalmazott tioglikolsavat (a-merkapto-ecetsav) vagy tiotejsavat (2-merkapto-propionsav) adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alkalmazásával tovább forraljuk, amíg a Dean Stark vízcsapdában több víz már nem gyűlik össze. Ehhez körülbelül 4 óra szükséges. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban szárazra bekoncentráljuk, és a visszamaradó anyagot egy alkalmas oldószerből átkristályosítva, vagy oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R1 és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, a szakemberek által ismert módszerek egyikével könnyen alkilezhetők. Az alkilezés a 4-tiazolidinon gyűrű karbonil részének a-helyén megy végbe. Például, a 3-(4-klór-feni!)-5-metil- 2-(3-piridÍl)-4-tiazolidinont tetrahidrofuránban feloldjuk, és kevertetés közben hozzáadjuk n-butil-lítium hexános oldatának tetralridrofuránnal készített elegyéhez, vízmentes nitrogénatmoszférában tartjuk, és -50 °C és -70 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük. A reakcióclcgyhez 0,5 órán át tartó kevertetés után, -70°Con cscppenként metiijodidot adunk (kevertetés közben), ezután a reakcióelegyet még 12 órán át kevertetjük, majd fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A rcakcióelegy feldolgozása úgy történik, hogy vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljük,az éteres extraktumokat szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és a maradékot egy alkalmas oldószerből, jelen esetben petroléter (fp. 60 —70 °C) és etil-éter elegyből átkristályosítjuk. Így termékként a 3-(4-klór-fenil)-5,5'dimetil-2-(3-piridil)4-tiazolidinont nyerjük, melynek olvadáspontja körülbelül 140-141 °C.

Az (1) általános képletű vegyületek alkalmas savaddíciós sói a szakemberek által jól ismert módon szokásos eljárások egyikével, például sósav, hicirogén-bromid, kénsav, p-to!uolszulfonsav és hasonló savak felhasználásával könnyen előállíthatok.

Az (I) általános képletű vegyületek sztcreoizomeiként is léteznek, ha a képletben R1 ^ R2.

Ezek a sztereoizomerek megfelelő oldószerek alkalmazásával, vagy a szakemberek által ismert szokásos kromatográfiás módszerre! elkülöníthetők.

Az alábbi példák az (!) általános képletű vegyületek szintézisét részletesebben szemléltetik, de nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.

1. példa

3-(4-Klór-fenil)-5-metil-2-(3-piridil)-4-tiazoUdinon

Hűtővel, Dean Stark vízesapdával és mechanikus keverővel ellátott háromnyakú gömblombikba teszünk 25,4 g (0,27 mól) 4-klór-anilint és 250 ml toluolt. Az oldathoz kevertetés közben 21,4 g (0,27 mól) 3-piridii-karboxaldehidet adunk, és a reakcióelegyet forraljuk (refluxáljuk) addig, míg a Dean Stark csapdában a számítót! mennyiségű víz (3,6 ml) összegyűlik. A forró reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és feleslegben lévő 55

tiotejsavat, összesen 30 g-ot adunk hozzá, majd a reakcióclegyet tovább forraljuk addig, amíg már több víz nem gyűlik össze a Dean Stark edényben. Ez körülbelül 4 órán át tartó forralást jelent. A reakcióelegyet ezután g lehűtjük, és vákuumban szárazra bekoncentráljuk. A szilárd maradékot forró etil-éter és aceton elegyből átkristályosítjuk, és ily piódon termékként az infravörös és NMR spektrum álapján identifikált 3-(4-klór-fcnü>-5- metil-2-(3-piridil)4-tiazolidinont nyerjük, melynek olva!Q dáspontja 120-122 °C. Súly 7 g.

Elcmanalízis a Cjs H13CIN2 OS képlet alapján: számított: C: 59,11; H:5,30; N: 9,19

mért: C: 59,23; H:4,26; N:9,19%.

15

Az 1. példa szerinti eljárással más vegyületek is előállíthatok. Az alábbi példákban felsoroljuk az így előállított vegyületeket. az eljárás során felhasznált főbb kiindulási anyagokat és ezek súlyát.

20

2. példa

3 - (2,4 • Difluor - fenil) - 2 - (3 - piridil) -4 - tiazolidi-25 non, melynek olvadáspontja 125-127 °C és amelyet !3 g 2.4-difiuor-anilinből, 10 g 3-piridil-karboxaldehidi)ől és 13 g tioglikolsavból nyerünk. Súly 15 g. í

Elcmanalízis a C^Hk^NjOS képlet alapján:

2Q számított: C : 5 7,5 3 ; H:3,45; N:9,58%;

mért: C: 57,80; H:3,68; N:9,61%.

3. példa 35

3-(2-Fli!or-fenil)-2-(3-piridil)4-tiazolidinon, melynek olvadáspontja 142-143°C, és amelyet 15 g 2-fiuoranilinből, 15 g 3-piridi!-karboxaldehidből és 13 g tioclikolsavból nyerünk. Súly 8 g.

'*'■ Elemanalízis a CidHí 1FNO2 OS képlet alapján:

számított: 0:61,30; H:4,04; N: 10,21%;

mért: 0:61,50; H:4,34; N: 10,07%.

45

4. példa

3-Noni!-2-(3-piridil)4-tiazolidinon, melynek olvadáspontja 82-83 °C, és amelyet 11,2 g N-nonil-aminból, 50 15 g 3-piridil-karboxa!dehidbő! és 13 g tioglikolsavból nyerünk. Súly 2,3 g.

Elcmanalízis a CJ7H26N-2OS képlet alapján:

rr számított: 0:66,62; H:8,55; N:9,14%;

j rért: 0:66,38; H:8,22; N:8,85%.

5. példa

3-(4-Klőr-benzil)-2 (3-piridil)4-tiazolidinon, melynek olvadáspontja 134°C, és amelyet 15 g 4-klór-benzilaminbói, 15 g 3-piridil-kaiboxaldehidből és 13 g tioglikolsavból nyerünk. Súly 20 g.

4