185815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém és optikailag aktív 10-halogén-vinkaminsav-észter származékok előállítására
I 185815 I A találmány tárgya új eljárás raccm és optikailag aktív I általános képletü 10-lialogén-vinkaminsavészterek - mely képletben R, és R2 jelentése i-4 szénatomos aikil-csoport és X jelentése halogénatom - előállítására oly módon, hogy valamely új racém vagy optikailag aktív VIII általános képletü 10-halogén-l4,í5-dioxo-E-homo-eburnánt - mely képletben R2 és X jelentése a fent megadottakkal egyező - egy R,—OH általános képletnek megfelelő alkoholos közegben ~ mely képletben R, jelentése az I általános képletnél megadottal egyező - egy alkálifém-tercier-alkoholáttal kezelünk. Az I általános képletü vegyületekbers R, és R2 alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportot jelenthet, például meti!-, etil-, n-propi!-, i-propi!-., n-butii-, i-butil-, tere-buti!csoportokat. X halogénatcmként fluor-, kiór-, bróm vagy jódatomot jelenthet. Az I általános képletü lü-halogén-vinkaminsavészterek értékes gyógy hatással rendelkeznek, nevezetesen egyrészt olyan viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmasak, melyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudati zavarok kezelésére is alkalmazhatók. Az I általános képletü vegyületek egy része a 2 458 164 számú NSZK-beü szabadalmi leírásból ismert. Eszerint IO-haíogén-vinkamin és 10-haíogén-apovinkamin keverékét állítják elő 3 - [1 - etil - 9 - halogén - oktahidro - indoiokinolizin - 1 - il] - 2 - metoxipropénsav-metilészterből savas hasítással. A reakció végeztével a keverékből a 10-haiogénvinkamiut még el kell választani. A kiindulási anyagot a megfelelő halogén-triptaminbol és etil - [3 - (p - toluolszulfoniioxi) - prop - î - il] - ma’cnaldehidsavészter - dietiiaceíáiból ötiépéses szintézissel, bonyolult közbenső termékeken át állítják elő. A találmányunk szerinti új eljárás értelmében új, egyszerűen előállítható kiindulási anyagból egyetlen lépésből álló szintézissel, jó kitermeléssel teljesen tiszta, lO-halogén-apovinkaminsav-észtermentes ÍO-halogén-vinkaminsav-észtereket állíthatunk elő. A VIII általános képletü kiindulási anyagokat a T/26 331 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentésben és a 182 432 lsz. számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A VIII általános képletü vegyületeket a molekulába bevinni szándékozott észtercsoportnak megfelelő R,—OH általános képletü alkohol jelenlétében egy alkálifém-tercier-alkoholáttai, mint amilyen a lítium-, a kálium- vagy a nátrium-terc-butilát, reagáitatjuk. A találmány szerinti eljárás esetében a reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas inerz szerves oldószerrel, mint amilyen a pétroléter, kristályosítjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióeiegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyböl a terméket valamilyen alkalmas inerz szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánna! stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióeiegybő! a kívánt terméket valamely inerz szerves oldószerrel, például éterrel, ki is csaphatjuk, és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott racém vagy optikailag aktív I általános képletü vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristáiyosításnak vethetjük alá. Az átkristálvoskásra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol, elánok az izo-propanoi; az alifás éterek, mint amilyen a dietiiéter stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket preparatív rétegkromatográfía segítségéve! is tisztíthatjuk. Adszorbensként célszerűen Merck FF2M m jelzésű szilikagék használunk, futtatószerként pedig különböző oldószer-kombinációk jöhetnek szóba, mint például benzol-metanol, előnyösen 14:2 vagy 14:3 arányú elegye, eluáló szerként előnyösen alifás étereket, mint amilyen a dietil-éter, alifás ketonokat, mint amilyen az aceton, használunk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. À találmány szerinti eljárás mind az optikailag aktív, mind a racém vegyületek előállítására kiterjed. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő i általános képletü vegyületeket, melyek eiemanaiízis-eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye, a mágneses magrezonancia jelek és a tömegspektrumériékek is egyértelműen bizonyítják az I általános képletü vegyületek szerkezetét. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példa szemlélteti az oltalmi kör korlátozása nélkül. Pcida ( ± )- 10-Bróm-vinkamin 0,12 g (0,26 mmol) (±)-10-bróm-14-oxo-15- hidroxiimino-E-homo-eburnánt (3aH, 17uC2H5) 2,4 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 0,24 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat és 0,36 g paraformaldehidet adunk. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 3 és fél órán át 110 °C-or. melegítjük, maid jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldaUal pH: 9 értékre lúgositjuk, a kivált ( ± )-cisz-10-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt (3aH, !7aC2H5) szűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. Az így kapott 84 mg terméket (olvadáspont: 184 °C (bomlik), IR(KBr): 1720cm 1 (CO), 1690cm 1 (savamid CO)] tisztítás nélkül visszük tovább, a következő reakciólépésbe, azaz 4 mi diklórmetánban oldjuk, szűrjük, és a szünetből az oldószert vákuumban 5 10 15 ?o 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
