185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására

1

2

185 790

5. példa

(I) l-Metil-5- {3-[3- (N,N-dimetilamino-metil) -fenoxi] -propil-amino}-! H-1,2,4-triazol~3-karbaminsav-etilészter-tartarátsó előállítása 5

25 °C-on 0,6 ml klórhangyasav-etilészter és 2,0 g l-metil-N5-{3-[3-(N,N-dimetil-amino-metiI)-fenoxi]-propil}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin 30 ml vízmentes dimetil-formamiddaí készült oldatát 12 10 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a visszamaradt sárga olajat dietiléter, etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyével eldörzsöljük. Az oldhatatlan anyagot ki- 15 szűrjük, a visszamaradó olajat pedig etil-acetátban oldjuk. Az így kapott oldathoz borkősav telített etil-acetátos oldatát adagoljuk mindaddig, míg már több csapadék nem válik ki. így 0,88 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 110-115 •Ç 20 olvadaspontu feher csapadék formájában. TLC („A” elegy): Rf= 0,61.

(II) Hasonló módon 5 g l-metil-N5-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propiI}-1 H-1,2,4-triazol-3,5- diaminból és 1,56 g klórhangyasav-etilészterből 2s 0,85 g 82 °C olvadáspontú l-metil-5-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4.-triázol-3-karbamidsav-etilészter-tartarát állítható elő.

NMR-spektrum (D20): 2,51 (m, 1H), 2,7-3,1 (m, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,5-6,0 (m, 6H), 6,3-6,7 30 (m + s, 7H), 6,8-7,3 (m, 2H), 7,6-8,6 (m, 8H) és 8,71 (t, 3H).

6. példa 35

(II) N-{5-[3-(3-dimetilaminometil~fenoxi)-propil-aminoj- 1-metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il}-acetamidtartarát előállítása

1 g l-metil-N5-[3-(3-dimetilaminometil-fenoxi)- 4Q propil]-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (A. vegyület) vízmentes piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,35 g ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 12 órán át keverjük.

Az oldószert ezután eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot telített vizes 45 nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiásan tisztítjuk, majd borkősav telített etil-acetátós oldatával kezeljük, 1,2 g mennyiségben a 103-106 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. TLC 50 („A” elegy): Rf= 0,5.

A következő vegyületek az előző bekezdésben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő: «

(II) 2,5 g l-metil-N5-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxij-propil}-1 H-1,2,4-triazin-3,5-diamin és

0,75 g ecetsavanhidrid 2,7 g 90 °C olvadáspontú (meglágyul) N-[5-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-feno-xi]-propil-amino}-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-iI]acetamid-tartarátot ad. TLC („A” elegy): Rf=0,6.

(III) 1 g A. vegyület és 0,8 g benzoesavanhidrid 0,48 g 126-130 °C olvadáspontú N-{5-[3-(3-dime-til-aminometil-fenoxi)-propil-amino]-l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il}-benzamid-tartarátot ad.

(IV) 0,96 g l-rnetil-N5-{2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-furanil)-metiltio]-etil}-1 H-1,2,4-triazoI-3,5-diamin és 1,0 g benzoesavanhidrid 0,6 g N-{{1- metil-5-{2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-furanil)-metiltio]-etil-amino}-1 H-1,2,4-triazol-3-il}}benzamidot ad. TLC („C” elegy): Rf=0,42.

NMR-spektrum (CDC13): 0,90 (s, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 4,06 (s, 1H), 5,10 (t, 1H), 6743 (s, 2H), 6,52 (s, 3H), 6,68 (s + q, 4H), 7,32 (t, 2H), 7,82 (s, 6H) és 8,10 (s, 3H).

(V) 0,98 g l-metil-N5-(2-[(5-dimetilaminometil-2- tienil)-metiltio]-etil}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin és

1,0 g benzoesavanhidrid 0,5 g N-{{l-metil-5-{2-[(5- dimetil-aminometil-4-metil-2-tienil)-metiltio]-etilamino}-lH-l,2,4-triazol-3-il}}-benzamidot ad.' TLC („C” elegy): Rf=0,46.

NMR-spektrum (CDC13): 1,02 (széles s, 1H),

2,07 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 5,43 (t, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,5 (2s + q, 7H), 7,28 (t, 2H) és 7,77 (s, 6H).

7. példa

N-{{l~Metil-5-{3~[ 3- ( l-piperidinil-metil) -fenoxi]propil-amino}-1,2,4-triazol-3-il}}-formamid előállítása

0,72 g nátrium-hidrid és 3,44 g l-metil:N5-{3-[3- ( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin 50 ml dimetil-formamiddal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 300 ml vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor sárga olajat kapunk, amelyet azután 500 ml forrásban lévő ciklohexánnal extrahálunk. A ciklohexános extraktum lehűlésekor barna olaj csapódik ki. Ezt az olajat elöntjük, míg a fölötte úszó folyadékfázist szobahőmérsékletre hűtjük. Az ekkor kivált cím szerinti vegyületet etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk, 0,35 g mennyiségben 68-75 'C olvadáspontú (bomlik) halványsárga csapadékot kapva. TLC („C” elegy): Rf=0,6.

8. példa

N-({1 -metil-5-{2-[ ( 5-dimetilcaninometil-2-furanil) - metiltio]-etil-amino}-lH-l,2,4-triazol-3-il}}formamid előállítása

Keverés közben 3,83 g l-metil-N5-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furanil)-metiltio]-etil}-1 H-1,2,4-triazol-3,5-diamin-dihidroklorid és 3,04 g káliumkarbonát 60 ml acetonnal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 5 °C-ra lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez ecetsav és hangyasav alkotta vegyes anhidridből 1,32 g-pt adunk, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a szervetlen anyagot kiszűrjük, a szűrletet pedig bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután kromatográfiásan tisztítjuk és a kapott tiszta olajat etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk, 0,47 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva színtelen olajként. TLC („B” elegy): Rf=0,61.

10