185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 NMR-spektrum (CDC13): 0,28 (széles d, 1H), 0,93 (d, 1H), 3,81 (s, 2H), 5,25 (széles t, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,47 (s, 3H), 6,52 (s + m, 2H), 7,16 (t, 2H) és 7,74 (s, 6H). 9. példa (I) N-({l-metil-5-{3-[3-( 1-piperidinil-metil)fenoxi]-propil-amino}-l H-l ,2,4-triazol-3-il}}-furán-2-karboxamid előállítása 1,0 g l-metil-N5-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (A. vegyüld) és 0,42 g furán-2-karbonsav-klorid 25 ml piridinnel készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd a piridint vákuumban lehajtjuk és a maradékot toluollal azeotrópos desztillálásnak vetjük alá. Az ekkor kapott olajat etil-acetát és 2 n sósavoldat közötti megosztásnak vetjük alá, majd a vizes fázis pH-ját 9-re beállítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután bepároljuk, gyantás anyagot kapva, amelyet szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és metanol 9 :1 térfogatarányú elegyét használva kromatografálásnak vetünk alá. így 0,30 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk üveges csapadékként. TLC („B” elegy): Rf= 0,57. NMR-spektrum (CD13): 1,5 (széles s, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,75 (t + m, 2H), 3,0-3,3 (m, 3H), 3,5 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 5,92 (t, 2H), 6,42 (q, 2H), 6,50 (s, 3H), 6,59 (s, 3H), 7,6 (széles s, 4H), 7,9 (m, 2H) és 8,5 (m, 6H). (II) Hasonló módon 1 g A. vegyületből és 0,57 g piridin-3-karbonsav-klorid-hidrokloridból 0,98 g mennyiségben N-{{l-metil-5-{3-[3-(l-piperidinilmetil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazol-3- il}}-piridin-3-karboxamid állítható elő. TLC („B” elegy): Rf=0,64. NMR-spektrum (CDC13): 0,85 (d, 1H), 1,07 (széles s, 1H), 1,22 (dd, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,62 (q, 1H), 2,77 (t, 1H), 3,0-3,3 (m, 3H), 5,35 (t, 1H), 5 92 (t, 2H), 6,48 (s, 3H), 6,50 (m, 2H), 6,55 (s, 2H), 7,5-7,7 (m, 4H), .7,90 (m, 2H) és 8,3-8,6 (m, 6H). (III) Hasonló módon 2,0 g A. vegyületből és 1,1 g 4-metoxi-benzoesav-kloridból 2,0 g mennyiségben a 93,5-97 °C olvadáspontú 4-metoxi-N-{{l-metil-5-{3-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}lH-l,2,4-triazol-3-il}}-benzamid állítható elő. TLC („B” elegy): Rf=0,78. Elemzési eredmények a C^H^NeOj képlet alapján: számított: C% = 65,2, H% = 7,1, N% = 17,5; talált: C% = 65,0, H% = 7,0, N% = 17,0. 10. példa 1,2-Dihidro-5-{3-[3-( 1-piperidinil-metil) -fenoxi]propil-amino}-3H-l,2,4-triazol-3-on előállítása Szobahőmérsékleten 1,76 g 3-[3-(l-piperidinilmetil)-fenoxi]-propil-amin 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,27 g N-metoxikarbonilkarboximid-dimetil-ditioátot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük. Ezt követően 2 g hidrazin-hidrátot adagolunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Az ekkor kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, 250 mg mennyiségben a cím szerinti, vegyületet kapva színtelen olaj alakjában. TLC („B” elegy): Rf=0,5. NMR-spektrum (D20): 2,5 (t, 1H), 2,8-3,0 (m, 3H), 5,72 (s, 1H), 5,8 (t, 3H), 6,5 (m, 2H), 6,65 (t, 2H), 7,05 (széles t, 2H) és 7,7-8,6 (m, 8H). 11. példa l-Metil~3-(fenil-metil)-N~{3-[ 3-( 1-piperidinilmetil ) -fenoxi] -propil}-5-amino-1 H-1,2,4-triazoltartarát előállítása a) N-{[l-Metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-[3- (3-piperidinometil-fenoxi)-propil-amino]-metilén}fenilacetamid Vízsugárszivattyúval létrehozott vákuum alatt 0,38 g 3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propilamin és 0,5 g N-(fenil-acetil)-[l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-karboximid-metil-tioát keverékét 50 °C-on tartjuk 4 órán át, majd a kapott maradékot 20 ml ciklohexánban feloldjuk és az oldathoz 60-80 °C forráspontú petrolétert adunk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, 0,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva színtelen olajként. TLC („A” elegy): Rf=0,7. b) l-Metil-3-(fenil-metil)-N-{3-[3-(l-piperidinilmetil)-fenoxi]-propil}-5-amino-1 H-1,2,4-triazoítartarátsó 0,65 g N-{[l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino][3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propil-amino]-metilén}-fenil-acetamid 50 ml acetonnal készült oldatának pH-ját 2 n sósavoldattal 1-re beállítjuk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Az ekkor kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítása után bepároljuk, majd az így kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 0,4 g mennyiségben olajat kapunk, amelyet 10 ml etil-acetátban oldunk, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 125 mg borkősav 50 ml etil-acetáttal készült oldatát. így 0,42 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér por formájában. TLC („A” elegy): Rf=0,65. A szabad bázis NMR-spektruma (CDC13): 2,6-3,0 (m, 6H), 3,0-3,4 (m, 3H), 5,65 (t, 1H), 5,95 (t, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,47 (q, 2H), 6,57 (széles s, 5H), 7,67 (m, 4H), 7,93 (m, 2H) és 8,3-8,6 (m, 6H). 12. példa 5-{2-[ ( 5-Dimetilaminometil-2-furanil) -metiltio]etil-amino}~l-metil-3-(hidroxi-metil)-lH-l ,2,4- triazol előállítása a) 2-(Acetil-oxi)-N-{[2-(5-dimetilaminometil-2- furanil-metiltio)-etil-amino]-[ 1 -metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-metilén}-acetamid Szobahőmérsékleten 0,92 g N-[2-(acetil-oxi)acetil]-[l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-karbo-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
