185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 N-{4-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-butil}-lH-1,2,4-triazolt kapjuk. TLC („A” elegy): Rf=0,6. 2. példa 5-{4-[3-(l-Piperidinil-met\l)-fenoxi]-butil-amino}- 3-(hidro.xi-metil)-lH-l,2,4-triazol előállítása a) 5-{4-[3-(l-Piperidinil-metil)-fenoxi]-butilamino}-1 H-1,2,4-triazol-3-karbonsav-etilészter 0,568 g 5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavmetilészter és 4-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]butanál 40 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyhez lehűtése után 0,4 g nátrium-bórhidridet adunk és szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig 2 n sósavoldatban feloldjuk. Az így kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és többször etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva fehér csapadék formájában. Az utóbbit ezután etilacetát és etanol 1: 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, 0,5 g mennyiségben 170-171 °C olvadáspont (bomlik) anyagot kapva. TLC („B” elegy): Rf=0,8. b) 5-{4-[3-( 1 -Piperidinil-metil)-fenoxi]-butilamino}-3-(hidroxi-metil)-1 H-1,2,4-triazol Szobahőmérsékleten 0,3 g 5-{4-[3-( 1 -piperidinilmetil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol-3- karbonsav-etilészter és 0,1 g lítium-alumíniumhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét 0,5 órán át keverjük, majd vízzel kvencseljük. A szilárd anyagot ezután kiszűrjük, majd metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd szárazra pároljuk, az ekkor kapott maradékot pedig forró etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor olajat kapunk, amely megszilárdul. Etil-acetátból kristályosítva 0,094 g mennyiségben a lépés és egyben a példa cimadó vegyületét kapjuk 127-128 °C olvadáspontú (bomlik) szürkésfehér csapadék formájában. TLC („B” elegy): Rf=0,7. 3. példa l-Metil-5-{4-[ 3-( l~piperidinil-)-fenoxi J-butilamino }-3- ( hidroxi-metil)-1H-1,2,4-triazol előállítása a ) 1 -Metil-5-{ 1 -oxo-4-[3-( 1 -piperidinil-metil)fenoxij-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol-3-karbonsav-metilészter Szobahőmérsékleten 2,77 g 4-[3-( 1 -piperídinilmetil)-fenoxi]-butánkarbonsav, 2,5 mii tionil-klorid és 6 csepp dimetil-formamid 80 ml metilén-kloriddal készült oldatát 2 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz pedig 1,56 g 5-amino-l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-metilésztert adunk. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot etil-acetát és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk, 2,0 g mennyiségben a lépés címádó vegyületét kapva 108-110 °C olvadáspontú fehér por formájában. TLC („B” elegy): Rr=0,7. b) l-Metil-3-(hidroxi-metil)-5-{4-[3-(l-piperidijú!-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol Nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 1,25 g l-metil-5-{l-oxo-4-[3-(l-piperidinil-metil)fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol-3-karbonsav-metilészter és 1,0 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 5 órán át keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük és vízzel kvencseljük. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk olajat kapva, amelyet azután dietil-éterrel végzett eldörzsölés útján kristályosítunk. így 0,33 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 84-85 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában. TLC („B” elegy): Rf=0,6. 4. példa 1 -Metil-3 -(h idroxi-metil)-5-{3-[ 3-( l -piperidin il-metil)-fenoxi]-propil-amino}-lH-l ,2,4-triazol előállítása Keverés közben 1,84 g 3-[3-(l-piperidinil-metil)fenoxij-propionsav 50 ml metilén-klorid és 5 csepp dimetil-formamid elegyével készült szuszpenziójához 2,0 ml tionil-kloridot adunk, majd az így kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk és ezt követően vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajos terméket 50 ml dimetil-formamidban feloldjuk, majd 1,09 g 5-amino-l-metil-lH-l,2,4- triazol-3-karbonsav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 8%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldatban feloldjuk, majd az így kapott oldatot többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk, 0,832 g mennyiségben l-metil-3-(l-oxo-4- [3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsav-metilésztert kapva olaj formájában, amelyet azután 30 ml tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 0 °C-on 0,6 g lítiumalumínium-hidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, ezután vizzel kvencseljük, etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott 0,586 g súlyú olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az ekkor kapott olajat ezután dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, 0,136 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 118-119 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában. TLC („B” elegy): Rr=0,7. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
