185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 magnézi um-halogeniddel) vagy egy szerves lítiumvegyülettel (például egy alkil-lítiummal) kezelve egy alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban. Az I általános képletű vegyületek előállításában köztitermékként felhasználható és R4 helyén R4 csoporttá alakítható csoportot tartalmazó vegyületek közé tartoznak a megfelelő aldehidek, ketonok és észterek. Az ilyen köztitermékek az I általános képletű vegyületek előállítására már korábban ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő. f) Az I általános képletű vegyületek előállíthatok valamely XXII általános képletű vegyületet - a képletben L* RjR2N— képletű csoportot és Lb —(CH2) halogén képletű csoportot vagy La halogént és 1/ R4 helyettesítőt jelent -, egy olyan vegyülettel reagáltatva, amely képes La-t RjR2N— képletű csoporttal helyettesíteni, vagy Lb-t átalakítani R4 helyettesítővé, ahol R4 alkoxialkil-csoport. A halogénatomok például klór- vagy brómatomot jelenthetnek. Az La helyén álló halogén helyettesíthető egy RjR2NH általános képletű aminnal végzett kezelés útján, valamely I általános képletű vegyületet kapva. Az Lb-ben levő halogén helyettesíthető valamely XXII általános képletű vegyületet egy alkalmas alkohol anionjával, például egy megfelelő alkoholáttal reagáltatva, amikor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R4 alkoxialkilcsoportot jelent. A halogenidionok aminnal való helyettesítése adott esetben oldószerben, például acetonitrilben hajtható végre. Egy alkalmas alkohol anionjával végzett helyettesítés végrehajtható egy megfelelő alkálifém-származékkal (például nátrium-metiláttal) egy alkalmas oldószerben, például dimetilformamidban végzett kezelés útján, vagy pedig az anionnal megfelelő alkohollal végrehajtott kezdés útján. Kívánt esetben R4 helyén valamelyik helyettesítő ismert módon átalakítható az I általános képletnél mejgadott jelentésen belüli másik helyettesítővé. így például egy, R4 helyén hidroxi-alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyület átalakítható egy megfelelő, R4 helyén alkoxi-alkilcsoportot hordozó vegyületté, például egy alkil-halogeniddel egy alkalmas oldószerben (például dimetil-formamidban) egy bázis (például nátrium-hidrid) jelenlétében végrehajtott reagáltatás útján. Az R4 helyén alkanoiloxi-alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő hidroxi-alkil-származékokból az utóbbiak egy alkalmas savval, például ecetsavval vagy benzoesawal megemelt hőmérsékleteken, például 80-120 “C-on végzett kezelése útján, adott esetben valamilyen alkalmas oldószerben, például toluolban. Az R4 helyén hidroxi-alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek viszont előállíthatok egy megfelelő hidroxi-védőcsoport eltávolítása útján. Az ilyen alkalmas hidroxi-védőcsoportok közé tartoznak az észterkötéssel kapcsolódó csoportok, így például az alkánkarbonsavakból (például hangyasavból vagy ecetsavból) leszármaztatható csoportok. A védőcsoportok szokásos módon, például a McOmie, J. F. W. szerkesztésében 1973-ban megjelent „Protective Groups in Organic Chemistry” c. könyvben ismertetett módszerekkel távolíthatók el. így például az észterkötéssel kapcsolódó védőcsoportok savas vagy bázikus hidrolízis útján hasíthatok le. A III általános képletű amino-triazol-származékok, a XI általános képletű amino-guanidin-származékok és az E helyén —(CH2)nX(CH2)mP képletű csoportot tartalmazó XVII általános képletű vegyületek a 2 023 133 A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett módon állíthatók elő. Amennyiben a fentiekben ismertetett módszerek bármelyikével előállított I általános képletű végtermék szabad bázis, és só előállítása kívánatos, akkor a sóképzést a szokásos módon hajthatjuk végre. így például a sóképzésre általában előnyös módszer az, amikor a megfelelő szabad bázisból és savból alkalmas mennyiségeket keverünk össze egy alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben. E célra oldószerként alkoholokat, például etanolt és észtereket, például etil-acetátot használhatunk. A találmányt közelebbről a következő referencia-példákkal és kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban ismertetett és szilícium-dioxidon végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz (röviden TLC-nek fogjuk nevezni) a következő oldószerelegyeket használjuk: „A” elegy: metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 79 : 1 térfogatarányú elegye „B” elegy: etil-acetát, víz, izopropanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 25 : 8 : 15 : 2 arányú elegye „C” elegy : etil-acetát, etanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 20 : 3 : 2 arányú elegye A példákban említett preparatív kromatografálást szilícium-dioxidon, eluálószerként metanolt használva hajtjuk végre, ha csak másképp nem jelezzük. 1. referenciapélda 4-[ 3-( l~Piperidinil~metil)-fenoxi]-butanál előállítása a) 4-[3-( 1 -Piperidinil-metil)-fenoxi]-butiI-nitriI Szobahőmérsékleten 1,5 g nátrium-hidrid és 11,2 g 3-(l-piperidinil-metil)-fenol 60 ml dimetilformamiddal alkotott keverékét 5 órán át keverjük, majd 9,0 g 4-bróm-butil-nitrilt adunk hozzá és a keverést 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot’ vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vákuumdesztillálásnak vetjük alá. így 14,78 g mennyiségben 0,08 mmHg nyomáson 200 °C-on forró színtelen olaj alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. TLC („A” elegy): Rr=0,8. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
