185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 32. példa 1-Met il-3- ( hidroxi-metil)-5{3-[3-(l -piper idinilmetil) -fenoxiJ-propil-aminoflH-l ,2,4-triazol előállítása a) l-[3-(3-Amino-propoxi-benzoil)]-piperidin 2,75 g l-(3-hidroxi-benzoil)-piperidin 40 ml vízmentes acetonitrillel készült, forró oldatához hozzáadunk 2,6 g 3-klór-propil-amin-hidrokloridot és 3,4 g porított kálium-hidroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk és ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20ml In sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz ezután fölöslegben vett kálium-karbonátot adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 2,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan olaj formájában, amelynek forráspontja 165 °C 0,1 mmHg nyomáson. b ) 1 -{{3-{3-[3-(Hidroxi-metil)-1 -metil-1 H-1,2,4- triazol-5-il-amino]-propoxi}-benzoil}}-piperidin 1,5 g 1 -[3-(3-amino-propoxi)-benzoil]-piperidin és 1,93 g N-[2-(acetiloxi)-acetil]-[l-metil-2-(fenilmetilénj-hidrazino-karboximido-metiltioát 30 ml toluollai készült oldatát 50°C-on melegítjük 2,5 órán át, miközben lassan nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton. Ezt követően az oldathoz 12 ml 5 n sósavoldatot adunk, majd a kapott kétfázisú elegyet 20 °C-on 18 órán át keverjük. A savas vizes fázist ezután elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, szilárd nátrium-karbonát adagolása útján pH 6-ra beállítjuk és végül etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk, így 1,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan gyanta formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. NMR-spektrum (CDC13): 2,7 (t, dd, 1H), 3,02-3,14 (m, 3H), 3,6 (széles s, 1H), 5,0 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,92 (t, 2H), 6,2-6,8 (m, 9H), 7,92 (m, 2H) és 8,25-8,6 (m, 6H). c) l-Metil-3-(hidroxi-metil)-5-{3-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazol Nitrogénatmoszférában keverés közben 0,45 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 0,45 g l-{{3-{3-[3-(hidroxi-metil)-lmetil- 1H-1,2,4-triazol-5-il-amino]-propoxi}-benzoil}}-piperidin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az igÿkapott reakcióelegyet 20 °C- on 3,5 órán át keverjük, majd egymás után óvatosan hozzáadunk 0,45 ml vizet, 0,45 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,35 ml vizet. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten félórán át keverjük, majd Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott színtelen gyantás anyagot 10 ml vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. Ekkor 0,32 g mennyiségben 114-116 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. 33. példa 1 -Metil-3- (hidroxi-metil) -5-{3-[3-( 1 -piperidinil-metil) -fenoxi] -propil-amino}-1 H-1,2,4-triazol előállítása 6,67 mg nátrium-bór-hidridhez hozzáadjuk 120 mg l-metil-5-{3-[3-(í-piperidjnil-metil)-feno'xi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazoI-3-karboxaldehid 2 ml abszolút alkohollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 21 °C-on félórán át keverjük és ezután beleöntjük telített vizes nátriumklorid-oldatba. Az így kapott elegyet többször dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így olyan olajat kapunk, amely megszilárdul. így 119 mg mennyiségben fehér csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. CDCl3-ban felvett NMR-spektruma és szilikagélen metanol és 0,880 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 80 : 1 térfogatarányú elegyével, mint futtatószerrel vékonyrétegkromatográfiásan meghatározott Rrértéke (0,55) azonos a 32. példa legvégén említett minta megfelelő azonosítási jellemzőivel. 34. példa l-Metil-5~{3-[3-( 1-piperidinil-metil) -fenoxi ]propil-amino}-3-( hidroxi-metil)-1H-1,2,4-triazol előállítása a) 3-[3-{{N-{3-[(2-Metoxi-etoxi)-metoxi-metil]- 1 -metil-1 H-l ,2,4-triazol-5-il}-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-amino}}-propoxi]-benzaldehid Keverés közben szobahőmérsékleten 2,0 g 3-{-3-[3-(hidroxi-metil)-l -metil- 1H-1,2,4-triazol-5-ilamino]-propoxi}-benzaldehid 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,23 g diizopropil-etil-amint és 2,14 g 2-metoxi-etoximetil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd megosztjuk diklór-metán és víz között. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat szilikagéllel töltött rövid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így 1,62 g menynyiségben színtelen olajként a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 0,03 (s, 1H), 2,5-2,7 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,92 (t, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,16-6,54 (m, 3H), 6,59 (s, 3H), 6,64 (s, 3H) és 7,9 (m, 2H). b) 3-[3-{{N-{3-[(2-Metoxi-etoxi)-metoxi-metil]- 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-N-[(2-metoxi-etoxi)metil]-amino}}-propoxi]-benzilalkohol Az a) lépés címadó vegyületéből 0,66 g 10 ml etanollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 0,13 g nátrium-bór-hidridet, majd 2 óra elteltével a reakcióelegyhez Amberlite IR-120M+ márkanevű gyantát (a Rohm and Haas amerikai egyesült államokbeli cég terméke) adunk. Az így kapott keveréket szüljük, majd a gyantát szivattyú segítségével metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, majd az olajos maradékot metanollal azeotróp desztillálásnak vetjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
