185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 2 „ 185 790 L 29. példa * Î A 16. példában ismertetett módon a következő vegyületek állíthatók elő: (I) 1,96 g 4-(5-dimetilaminometil-2-furanil)-butil-amin és 3,25 g N-(fenil-acetil)-l-metiI-2-(fenilmetilén)-hidrazino-karboximid-metil-tioát reagáltatásával 2,0 g 5-[4-(5-dimetilaminometil-2-furanil)-butil-amino]-1 -metil-3-(fenil-metil)-1 H-1,2,4- triazol ; TLC („B” elegy) : Rr= 0,52. 10 NMR-spektrum (CDC13): 2,&~2,9 (m, 5H), 3,98 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 5,80 (t, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,60-6,65 (m, 7H), 7,38 (t, 2H), 7,80 (s, 6H) és 8,3 (m, 4H). - 15 (II) 1,1 g 4-(5-dimetilaminometil-2-furanil)-butánamin és 1,9 g N-[2-(acetil-oxi)acetil]-l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino-karboximid-metil-tioát reagáltatásával 0,5 g 88-90 °C olvadáspontú 5-[4- • (5-dimetilaminometil-2-furanil)-butil-amino]-l- j,n metil-3-(hidroxi-metil)-lH-l,2,4-triazol. TLC („C” elegy): Rf=0,34. A gyógyászati készítmények előállítására a következő példákat adjuk meg. Tablettázáshoz szükséges mg/tabletmgjtablet■ komponens ta ta HATÓANYAG 20,0 40,0 mikrokristályos cellulóz (brit gyógyszerkönyvi minőségű) 99,5 199,0 magnezium-sztearat (brit gyógyszerkönyvi minőségű) 0,5 1,0 sajtolási súly 120,0 24tfÖ A hatóanyagot 250 pm-es szitán átrostáljuk, 35 majd a segédanyagokkal összekeverjük és 6,5 mm vagy 8,0 mm-es (a 20 mg, illetve 40 mg hatóanyaghoz) bélyeget használva sajtolásnak vetjük alá. Több hatóanyagot tartalmazó tabletták is előállíthatok a sajtolási súlyt, illetve a bélyeg méretét nö- án velve. A tabletták be lehetnek vonva alkalmas filmképző anyagokkal, például metil-cellulózzal, etil-cellulózzal vagy hídroxi-propilcellulózzal a szokásos módon. Alternatív módon a tabletták cukorbevonattal láthatók el. 45 Természetesen egyéb hagyományos kikészítési formák, például kapszulák is előállíthatok. -30. példa j l-Metil-3-(hidroxi-metil)-5-{3-[ 3-( 1 -piperidinilmetil) -fenoxi]-propil-amino}-lH-l ,2,4-triazol sóinak előállítása a) 1:1 arányú szulfátsó előállítása 55 300 mg 1 -metil-3-(hidroxi-metil)-5-{3-( I -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazolt feloldunk melegítés közben 20 ml etil-acetátban, majd néhány csepp etanolt adagolunk, tiszta oldatot kapva. Ehhez azután cseppenként hozzáad- „ juk 1 ml tömény kénsav és 9 ml etanol forró elegyének 0,45 ml-es aliquotját. A hűtés és állás hatására kiváló csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 400 mg mennyiségben 170 °C olvadáspontú fehér kristályos anyag formájában a szulfátsót kapva. b) 2:1 arányú taiíarátsó előállítása Az a) részben ismertetett módon 300 mg szabad bázis oldatát 125 mg borkősav 10 ml etanollal készült, forró oldatával kezeljük, 50 mg mennyiségben 144 °C olvadáspontú kristályos anyag formájában a tartarátsót kapva. c) 2:1 arányú szukcinátsó előállítása Az a) részben ismertetett módon 300 mg szabad bázis oldatát 99 mg borostyánkősav 10 ml etanollal készült, forró oldatával kezeljük, 150 mg mennyiségben 137 °C olvadáspontú fehér kristályos anyag formájában a szukcinátsót kapva. 31. példa l-Metil-3-(fenil~metil)-5~{3-[ 3-( 1-piperidinilmetil) -fenoxi] -propil-aminoj-1 H-l ,2,4-triazol előállítása a) l -[3-(3-Bróm-propoxi)-fenil-metil]-piperidin 20°C-on 19,1 g 3-(l-piperidiníl-metil)-fenol és 5,4 g kálium-hidroxid 150 ml acetonitrillel készült keverékét 2 órán át keverjük, majd 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 80,7 g 1,3-dibrómpropán 50 ml acetonitrillel készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 20°C-on 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n sósavoldatban oldjuk, majd a kapott oldatot dietil-éterrel mossuk, a vizes fázist 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktum bepárlásakor 17,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk narancsszínű olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13): 2,7-2,9 (m, 1H), 3,0-3,3 (m, 3H), 5,9 (t, 2H), 6,35 (t, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H) és 8,2-8,7 (m, 6H). b ) 1 -Metil-3-(fenil-metil)-5-{3-[3-( 1 -piperidinilmetil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazol 0,050 g l-metil-3-(fenil-metil)-5-amino-lH-l,2,4- triazol, 0,081 g l-[3-(3-bróm-propoxi)-fenil-metil]piperídin, 0,012 g nátrium-hidroxid és 1 ml 1-metil- 2-pirrolidon keverékét 100 °C-on 2 órán át és 140 “C-on további 4 órán át hevítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 0,06 g olajat kapva. Ebből 0,6 mg cím szerinti vegyület különíthető el nagynyomású folyadékoszlopkromatográfiás módszerrel, 20 cm ■ 4,6 mm belső átmérőjű, 5 pm szemcseméretü partisil-részecskékkel töltött oszlopot használva szobahőmérsékleten 2 ml • perc-1 átfolyási sebességgel, 210 nm-en működő ibolyántúli detektorral. Mobilis fázisként hexán, etanol, víz és ammónia 1662 : 332 : 4 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyület retenciós ideje 5,35 perc. Ibolyántúli spektruma: A. max. 265nm és 270 nm-nél. 16
