185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 24. példa (II) N-{5-{3-[3-(l-Piperidinil-metil)-fenoxi]propil-amino}-l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il}~N’~ fenil-karbamid előállítása 1,5 g l-metil-N5-{3-[3-(l-piperídinil-metil)-fenoxi]-propil}-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin és 0,52 g fenil-izocianát vízmentes acetonitrillel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával közel 48 órán át forraljuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradt szilárd anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. így 1,07 g mennyiségben a 137-139 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC („A” elegy): Rf= 0,57. (II) Hasonló módon, de a termék acetonitril és metanol elegyéből végzett kristályosítása útján 1 g l-metil-N5-{2-[(5-dimetiIaminometil-4-metil-2- furanil)-metiltio]-etil}-lH-l,2,4-triazol-3,5- diaminból és 0,35 ml fenil-izo-cianátból kiindulva 0,65 g mennyiségben a 166-167 °C olvadáspontú N-{5-{2-[5-dimetilaminometil-4-metil-2-furanil)metiltio]-etil-amino}-l-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il}N'-fenil-karbamid állítható elő. TLC („A” elegy): Rf=0,5. 25. példa 1,2-Dihidro-I-metíl-5-{3-[3-( 1-piperidinil-metil) - fenoxi ]-propil-amino }-3H-l ,2,4-triazol-3-on előállítása Az 5. referenciapéldában ismertetett módon 2,35 g [ 1 -metil-2-(fenil-metilén)-hidrazid-karboxidmetil-tioát-hidrojodidból és 0,58 ml klórhangyasav-metilészterből 0,65 g 85-86 °C olvadáspontú N-(metoxi-karbonil)-1 -metil-2-(fenil-metilén)hidrazino-karboximid-metil-tioátot, majd ezután az utóbbi vegyületből 0,59 g és 0,62 g 3-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propánamin 11. példa szerinti reagáltatása útján 0,9 g N-{l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-[3-(3-piperidinometil-fenoxi)-propilamino]-metilén}-karbaminsav-metilésztert (TLC (metanol): Rr=0,35) állíthatunk elő. Az utóbbi vegyületből 0,6 g savval való kezelése útján 0,03 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk tartarátsója formájában. TLC („B” elegy): Rf=0,23. NMR-spektrum (D20): 2,50 (t, 1H), 2,8-3,0 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 5,8 (s + m, 4H), 6,4-6,6 (m, 4H), 6,73 (s, 3H), 7,05 (t, 2H) és 7,7-8,6 (m, 8H). 2$. példa 0,75 g N-[2-(acetil-oxi)-acetil]-l-metil-2-(fenilmetilén)-hidrazino-karboximid-metil-tioátból és 0,51 g 3-(3-amino-propoxi)-N,N-dimetil-fenilmetil-aminból a 16. példában ismertetett módon 0,3 g l-metil-3-(hidroxi-metil)-5-[3-(3-dimetilaminometil-fenoxi)-propil-amino]-1 H-1,2,4-triazol állítható elő. TLC („B” elegy): Rf=0,52. NMR-spektrum (CDC13): 2,76 (t, 1H), 3-3,3 (m, 3H), 5,4-5,9 (m, 6H), 6,42-6,64 (m, 8H) és 7,8-7,9 (m, 8H). 27. példa l-Metil-3- ( hidroxi-metil ) -5-[ 3-ben:ilaminometilfenoxi) -propil-aminoJ-1H-1,2,4-triazol előállítása 532 mg 3-(hidroxi-metil)-5-[3-(3-formil-fenoxi)propil-amino]-l-metil-lH-l,2,4-triazol (A. vegyüld) 15 ml etanollal készült.oldatához 5 ml benzilamint adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz ezután 500 mg nátrium-bór-hidridet adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 16 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot pedig 2 sósavoldat és etilacetát között megosztjuk. A kapott vizes fázist etil-acetáttal mossuk, kálium-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és etilacetát 1 :1 térfogatarányú elegyét használva. így 315 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. TLC (metanol): Rf=0,5. NMR-spektrum: (CDC1,): 2,72 (s+t, 6H), 3,0-3,3 (m, 3H), 5,24 (széles t, 1H), 5,52 (s, 2H). 5,98 (t, 2H), 6,1-6,7 (m, 8H), 6,60 (s, 3H) és 7,9C> (m, 2H). Az előző bekezdésben ismertetett módon eljárva, de az A. vegyületből 558 mg-ot 5 ml heptil-aminnal reagáltatva 153 mg mennyiségben olaj formájában 1- metil-3-(hidroxi-metiI)-5-{3-[3-(l-heptil-amino-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazol állítható elő. TLC (metanol): Rr=0,3. NMR-spektrum (CDC13): 2,80 (t, 1H), 3,1-3,3 (m, 3H), 5,50 (s + m, 3H), 5,97 (t, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,50 (q, 2H), 6,58 (s, 3H), 6,90 (széles s, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,3-8,9 (m, 10) és 9,2 (széles t, 3H). 28. példa N- {5-[ 4-5~Dimetilaminometil-2-furanil) -butilamino]- 1-metil-lH-l ,2,4-triazol-3~il}-N' -fenil-karbamid előállítása Vizsugárszivattyúval létesített vákuumban 2,32 g N-ciano-l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino-karboximid-metil-tioát és 1,96 g 4-(5-dimetilaminometil-2- furanil)-butil-amin keverékét 60 °C-on tartjuk 1 órán át, majd a megmaradt olajat további tisztítás nélkül, közvetlenül 10 ml 2 n sósavoldattal 0,5 órán át keverjük. A savas oldat pH-ját ezután kálium-karbonáttal 9-re beállítjuk, majd toluollal mossuk. Ezt követően a vizes fázishoz fölöslegben vett kálium-karbonátot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, csapadékot kapva, amelyet azután etilacetátból átkristályosítunk. így 2,1 g mennyiségben 105 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában N5-[4-(5-dimetilaminometil-2-furanil)butil]-1 - metil-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamint kapunk. Az utóbbi vegyületből 0,73 g-ot a 24. példában ismertetett módon 0,25 ml fenil-izocianáttal reagáltatva 0,67 g mennyiségben a 124-125 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC („C” elegy): Rf=0,42. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
