185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 0,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítása után vákuumban bepároljuk, 4 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 82-83 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában. TLC-értéke azonos a 3. példa szerinti termékével. 19. példa l-Metil-3- ( hidroxi-metil) -5-{3-f 3- ( 1 -piper idinilmetil)-fenoxiJ-propil-amino}-l H-l ,2,4-triazol előállítása 1,24 g 3-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propilamin és 1,535 g N-[2-(acetil-oxi)-acetil]-[l-metil-2- (fenil-metilén)-hidrazino]-karboximid-metil-tioát keverékét 50 °C-on tartjuk 3 órán át, majd a kapott olajat mindenfajta tisztítás nélkül 30 ml acetonban oldjuk. Az acetonos oldathoz 5 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően újabb 5 ml 2 n sósavoldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. 50 ml vízzel végzett hígítás után a reakcióelegyet etil-acetáttal mossuk, majd fölöslegben vett szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az így kapott bázikus oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk, 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva 119 °C olvadáspontú fehér csapadék formájában, TLC („B” elegy): Rf= 0,7. 20. példa a) A következőkben ismertétett vegyületet all. példában leírt eljárással állítjuk elő: 0,61 g 3-[4-(lpiperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amin és 0,75 g N[2-(acetil-oxi)-acetil]-1 -metil-2-(fenil-metilén)hidrazin 0-karboximid-metil-tioát reagáltatásával 1,2 g 2-(acetil-oxi)-N-{[3-(4-piperidinometil-fenoxi)-propil-amino]-[l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino-metilén}-acetamidot kaphatunk. TLC („A” elegy): Rf=0,59. b) Az a) lépésben kapott acetamid savval végzett kezelése útján l-metil-3-(hidroxi-metil)-N-{3-[4-(lpiperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-lH-l,2,4- triazol állítható elő. TLC („A” elegy): Rf=0,6. NMR-spektrum (CDC13): 2,78 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 5,48 (s, 2H), 5,94 (t, 2H), 6,42 (q, 2H), 6,52 (s, 3H), 6,62 (s, 2H), 6,8 (széles s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), és 8,3-8,7 (m, 6H). 21. példa a) l-Metil-3-formil-5-{4-[3-( 1-piperidinilmetil)-fenoxi]-butil-amino}-lH-l ,2,4-triazol - 60 °C-on nitrogénatmoszférában 254 mg oxalil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 304 mg dimetil-szulfoxidot adunk, majd az így kapott elegyet - 50 °C és - 60 °C közötti hőmérsékleten 2 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk 0,5 g 1 -metil-3-(hidroxi-metil-5-{4-[3-( 1 -piperidinilmetil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután az említett hőmérséklet-tartományban 15 percen át keverjük, majd 657 mg trietilaminnal kvencseljük. Ezt követően a reakcióelegyet 25 °C-ra melegedni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk. Ezután a vizes fázist elválasztása után diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a lépés címadó vegyületét kapva 0,4 g mennyiségben halványsárga olaj formájában. TLC („A” elegy): Rf=0,55. b) a, 1 -Dimetil-3-(hidroxi-metil)-5-{4-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol Az a) lépésben kapott vegyület 0,4 g-jának 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 25 °C-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 10 ml 0,6 mólos dietil-éteres metil-Iítium-oldatot, majd a reakcióelegyet 12 órán át keverjük, vízzel kvencseljük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktum bepárlásakor 0,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. TLC („C" elegy): Rf=0,3. 22. példa A 16. példában ismertetett módon eljárva 0,75 g N-[2-(acetil-oxí)-acetil]-l-metil-2-(fenil-metilén)hidrazino-karboximid-metil-tioátból és 0,65 g 3-[3-(4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-fenoxi]-propánaminból kiindulva 0,3 g l-metil-5-{3-[3-(4- hidroxi-piperidin-1 -il-metil)-fenoxi]-propil-amino}- 3-(hidroxi-metil)-lH-l,2,4-triazol állítható elő. TLC („B” elegy): Rf=0,4. NMR-spektrum (CDC13): 2,80 (t, 1H), 3,0-3,3 (m, 3H), 4,63 (t, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,8-6,1 (m, 5H), 6,3-6,7 (m, 7H), 7,1-7,4 (m, 2H), és 7,7-8,7 (m, 8H). 23. példa 3-(Fenil-metil)-5-[3-(3-dimetilaminometil-fenoxi)-propil-amino]-lH-l ,2,4-triazol előállítása 1,46 g 3-(3-amino-propoxi)-N,N-dimetil-benzilamin és 2,75 g metil-izotioszemikarbazid-hidrojodid keverékét 40 °C-on tartjuk 6 órán át, majd a kapott gyantás csapadékot etanolban oldjuk. Az etanolos oldathoz borkősav etil-acetátos oldatát adjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, ezután pedig 3,0 g fenil-ecetsawal 50 ml forrásban tartott etanolban 72 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor etilacetátból végzett átkristályosítás után 0,06 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140-141 °C olvadáspontú csapadék formájában. TLC („A” elegy): Rf=0,49. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
