185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 2 185 790 mossuk, kálium-karbonáttal kezeljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott olaj kromatográfiás tisztítása után 0,47 g mennyiségben a lépés és egyben a példa 5 címadó vegyületét kapjuk halványnarancs színű olaj formájában. TLÇ („A” elegy): Rf=0,55. Elemzési eredmények a C20H27N5S2 képlet alapján: 1(1 számított: C% = 59,8, H% = 6,8, N% = 17,4; 10 talált: C% = 60,0, H% = 6,8, N% = 17,1. A következőkben ismertetésre kerülő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő egy megfelelő -N-acil-[ 1 -metiI-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-karboximid-metil-tioátból és egy megfelelő diaminból : 15 (II) 0,5 g A. vegyület és 0,33 g 5-[(2-amino-etiltio)-metil]-N,N-dimetil-furán-2-metil-amin reagáltatásával 0,21 g 5-{2-[(5-dimetilaminometil-2-fura-nil)-metil-tio]-etil-amino}-1 -metil-3-(fenil-metil)lH-l,2,4-triazolt kapunk. TLC („A” elegy): 0 Rf=0,61. NMR-spektrum (CDC13): 2,6-2,8 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 5,60 (t, 1H), 6,12 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 6,55-6,63 (m, 7H), 7,25 (t, 2H) és 7,79 (s, 6H). (III) 1,21 g A. vegyület és 0,85 g 5-[(2-amino-etil- 25 tio)-metil]-3,N,N-trimetil-furán-2-metánamin reagáltatásával 0,42 g mennyiségben halványsárga olaj formájában 5-{2-[(5-dimetilaminometil-4-metil-2-furanil)-metil-tio]-etil-amino{-1 -metil-3- (fenil-metil)-lH-l,2,4-triazolt kapunk. TLC („A” 30 elegy): Rf=0,58. NMR-spektrum (CDC13): 2,6-2,9 (m, 5H), 4,06 (s, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,53 (t, 1H), 6,40 (s, 2H), 6,58-6,61 (m, 7H), 7,27 (t, 2H), 7,8 (s, 6H) és 8,1 , (s, 3H). 35 (IV) 0,75 g N-[2-(acetil-oxi)-acetil]-[l-metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-karboximid-metiltoát (B. vegyület) és 0,64 g 3-[3-(l-hexametiléniminometil)-fenoxi]-propánamin reagáltatásával 0,32 g mennyiségben a 80-82 °C olvadáspontú l-metil-3- 40 (hidroxi-metil)-5-{3-[3-( 1 -hexametilénimino-metil)fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazolt kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 2,8 (t, 1H), 3,0-3,3 (m, 3H), 5,42-5,45 (m, 3H), 5,88-7,0 (m, 11H), 7,4 (m, 4H), 7,9 (m, 2H) és 8,4 (m, 8H). 45 (V) 1,37 g B. vegyület és 1,0 g C. vegyület reagáltatásával 0,2 g 5-{2-[(5-dimetilaminometil-2-tienil)-metil-tio]-etil-amino}-3-(hidroxi-metil)-metil-1H-1,2,4-triazolt kapunk. TLC („B” elegy): Rf=0,48. NMR-spektrum (CDC13): 3,25 (m, 2H), 5,1 (m, 50 2H), 5,5 (s, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,35-6,5 (m, 7H), 7,22 (t, 2H) és 7,77 (s, 6H). (VI) 0,75 g B. vegyület és 0,57 g 3-[3-( 1 -pirrolidinil-metil)-fenoxi]-propilamin reagáltatásával 0,4 g mennyiségben a 105-107 'C olvadáspóntú 1-metil- 55 3-(hidroxi-metil-5-{3-[3-(l-pirrolidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazolt kapjuk. Elemzési eredmények a CjgH27Ns02 képlet alapján: számított: C% = 62,6, H% = 7,9, N% = 20,3; 60 talált: C% = 62,9, H% = 7,9, N% = 20,7. (VII) 0,75 g B. vegyület és 0,5 g 5-[(2-amino-etiltio)-metil]-3,N,N-trimetil-fürán-2-metil-amin reagáltatásával 0,32 g mennyiségben 5-{2-[(5-dimetila-minometil-4-metil-2-furanil)-metiltio]-etil-amino}- 3-( 1 -hidroxi-metil)-1 -metil-1,2,4-triazol állítható elő. TLC („B” elegy) : Rf = 0,53. NMR-spektrum (CDC13): 4,02 (s, 1H), 5,32-5,48 (m, 3H), 6,37 (s, 2H), 6,50-6,7 (m, 7H), 7,25 (t, 2H), 7,82 (s, 6H) és 8,08 (s, 3H). 17. példa a,al-Trimeíil-3-(hidroxi-metil)-5-{4-[3-( 1-piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-lH-l ,2,4-triazol előállítása a) N-[3-( 1 -Hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-1H-1,2,4-triazol-5-il]-4-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]butiramid — 78 °C-on 508 mg 1 -metil-5-{ 1 -oxo-4-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4- triazol-3-karbonsav-metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 400 mg magnéziumforgácsból és 0,7 ml metil-jodidból 10 ml dietil-éterben készített metil-magnézium-jodidoldatból 1,6 ml-t, majd az így kapott reakcióelegyet először - 78 °C-on tartjuk 0,5 órán át, ezután pedig szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és vízzel kvencseljük. A reakcióelegyet ezt követően etilacetát és 2 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, 358 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva olaj formájában. TLC („B” elegy) : Rf = 0,8. b) a,a 1 -Trimetil-3-(hidroxi-metil)-5-{4-[3-( 1 - piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol Nitrogénatmoszférában keverés közben 308 mg N-[3-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il]-4-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-butilamid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges fürdővel végzett hűtés közben 0,5 g lítiumalumínium-hidridet adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, vízzel kvencseljük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot megszárítjuk, majd bepároljuk, 300 mg olajat kapva. Ezt azután etilacetát, izopropanol, víz és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 25 : 15 :2 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 224 mg menynyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva olaj formájában. TLC („B” elegy): Rf=0,7. NMR-spektrum (CDC13): 2,80 (t, 1H), 3,0-3,3 (m, 3H), 5,65 (t, 1H), 6,02 (s, 2H), 6,52 (m, 7H), 7,60 (m, 4H), 8,0-8,7 (m, ÍOH) és 8,46 (s, 6H). 18. példa l-Metil-3- (hidroxi-metil) -5-{4-[ 3-( 1-piperidinilmetil) -fenoxi]-butil-amino}-l H-l ,2,4-triazol előállítása Keverés közben 5 mg l-metil-3-(acetoxi-metil)-5-{4-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi-butil-amino}lH-l,2,4-triazol 1 ml etanollal készült oldatához 13
