185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 ximid-metiltioát és 0,64 g 5-(2-amino-etil-tiometil)-2-dimetilamino-metil-furán 5 ml acetonitrillel készült keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az így kapott oldatot vákuumban 5 bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót szűrjük és a kikristályosodó csapadékot elkülönítjük. így 0,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 78-80 °C. TLC („A” elegy): Rf=0,65. b) 5-{2-[(5-Dimetilaminometil-2-furanil)-metiltio]-etil-amino}- l-metil-3-(hidroxi-métil)-1 H-1,2,4- triazol 0,74 g 2-(acétil-oxi)-N-{[2-(5-dimetilaminometil- 15 2-furanil-metiltio)-etil-amino]-[ 1 -metil-2-(fenilmetilén)-hidrazino]-metilén}-acetamid 2 n sósavoldattal készült oldatát 98-100 °C-on tartjuk 1 órán át, majd 5 ml vizet adunk hozzá lehűtése után. A vizes elegyet ezután etil-acetáttal mossuk, majd 2q nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd fölöslegben vett vízmentes nátrium-karbonátot és színtelenítő hatású aktív szenet adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 10 „ percen át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszatnarádó olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 79 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,35 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk halványbarna olaj formájában. TLC („A” elegy): Rf=0,6. NMR-spektrum (CDC13): 3,92 (s, 2H), 5,18 (t, 5,32) (széles s), 5,49 (s, 4H), 6,33 (s, 2H), 6,51 (s), „ 6,61 (s + q, 7H), 7,23 (t, 2H), és 7,78 (s, 6H). Jb 13. példa l-Metil-3-(acetoxi-metil)-5-{4-[3-( 1-piperidinilmetil)-fenoxi]-butil-amino}-l,2,4-triazol előállítása 100 mg l-metiL3-(hidroxi-metil)-5-{4-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol 5 ml jégecettél készült oldatát visszafolyató hűtő 45 alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így 97 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületét kapjuk 119-120 °C olvadáspontú fehér csapadékként. TLC („B” elegy): Rf= 0,8. 5° 14. példa 3-( Metóxi-metil)-l-metil-5-{4-[3-( 1-piperidinilmetil) -fenoxi]-butil-amino }-1,2,4-triazol 55 előállítása 149 mg l-metil-3-(hidroxi-metil)-5-{4-[3-(l-piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol 3 ml tionil-kloriddal készült oldatát szobahőmér- 60 sékleten 0,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot ezután 5 ml metanolban oldjuk, majd hozzáadjuk 200 mg nátrium-hidrid 5 ml metanollal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd be- 65 pároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist megszáritjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, izopropanol, viz és 0,88 g/cm3 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid-oldat 25:15:8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 108 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. TLC („B” elegy): Rf=0,6. NMR-spektrum (CDC13): 2,8 (t, 1H), 3,0-3,3 (m, 4H), 5,67 (s, 2H), 5,75 (t, 1H), 6,00 (széles t, 2H), 6,3-6,6 (m, 10H), 7,6 (m, 4H) és 8,0-8,7 (m, 10H). 15. példa l-Metil-5-{3-[3-( l-piperidinil-metil)-fenoxi]propil-amino)-3-(2-hidroxi-etil)-lH-l ,2,4-triazoltartarátsó Nitrogénatmoszférában 25 °C-on 0,3 g 1-metil-5-{3-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}lH-l,2,4-triazol-3-ecetsav-etilészter és 100 mg lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját 24 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízzel kvencseljük és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot bepároljuk, majd a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, halványsárga olajat kapva. Ezt azután forrásban lévő ciklohexánban oldjuk, majd a forró oldatot szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. Az ekkor kivált olajat D-borkősav telített etilacetátos oldatával kezeljük, 80 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva fehér porként. TLC („A” elegy): Rf= 0,55. A szabad bázis NMR-spektruma (CDC13): 2,8 (t, 2H), 3-3,3 (m, 3H), 5,3 (t, 1H), 5,9 (t, 2H), 6,13 (t, 2H), 6,0 (széles s, 1H), 6,4 (q, 2H), 6,52 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,65 (m, 4H), 7,88 (m, 2H) és 8,5 (m, 6H). 16. példa (1) 5-{2-[(5-Dimetilaminomeíil-2-tienil)-metiltio J-etil-amino }-l-metil-3-(fenil-metil)-l H-l ,2,4- triazol előállítása a) 2-Fenil-N-{[2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetil-tio)-etil-amino]-[ 1 -metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-metilén}-acetamid Vízsugárszivattyúval létesített vákuum alatt 1,0 g 5-[(2-amino-etil-tio)-metil]-N,N-dimetiltiofén-2-metil-amin (C. vegyület) és 1,42 g N-(fenilacetil)-[ 1 -metil-2-(fenil-metilén)-hidrazino]-karboximid-metil-tioát (A. vegyület) keverékét 60 °C-on tartjuk 3 órán át, 1,9 g mennyiségben színtelen olajként a lépés címadó vegyületét kapva. TLC („A” elegy): Rf=0,61. b) 5-{2-[(5-Dimetilaminometil-2-tienil)-metiltio]-etil-amino}-1 -metil-3-(fenil-metil)-1 H-1,2,4-triazol 1,9 g 2-fenil-N-{[2-(5-dimetilaminometil-2-tienilmetil-tio)-etil-amino]-[ 1 -metil-(2-fenil-metilén)hidrazino]-metilén}-acetamid 20 ml toluollal készült oldatához 5 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet vízfürdőn 30 percen át melegítjük. Ezt követően a vizes fázist toluollal 12
