185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 2 185 790 i A találmány tárgya eljárás új heterociklusos , származékok előállítására, amely új vegyületek hisztamin-receptorokra fejtenek ki hatást. Felismertük, hogy az új I általános képletű tri- g azol-származékok - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilvagy benzilcsoport, vagy . R, és R2 együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8 tagú, telített és adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1 N atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkotnak, lg Alk jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, Q jelentése furán- vagy tiofén-2,5-diil-csoport, és a furángyűrű adott esetben az RjRjNAlk-csoport kapcsolódási helyével 2Q szomszédos szénatomon R6 helyettesítővel van helyettesítve, és Rö 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy pedig Q jelentése az 1- és a 3- vagy az 1- és a 4-helyzetben kapcsolódó benzolgyűrű, X jelentése —CH2—, O vagy S, n értéke 0, ha X = 0 és 1, ha X=—CH2— vagy S, m értéke 2, 3 vagy 4, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és 30 R4 jelentése benzil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazójalkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkanoiloxi-(l-4 szénatomot tartalmazójalkil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-4 szénatomot tartalmazója!- 35 kil-, hidroxil- vagy—NR7R8 általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 hidrogénatomot és Rg —CORq általános képletű csoportot - a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, furil-, piridil-, vagy adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport - vagy —CONHRn általános képletű csoportot - a képletben Ru 45 jelentése fenilcsoport - jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése oxigénatom és n értéke 0, akkor Q benzolgyűrűt jelent -, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik, hidrátjaik és bioprekurzoijaik igen hatékony hisztamin- 50 H2 antagonisták, vagyis például gátolják a gyomorsav kiválasztását, amennyiben ezt a kiválasztást a hisztamin-receptorok stimulálják. Az említett vegyületeknek ezt a hatását a 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban 55 ismertetett módszerrel patkányok perfúzió alatt lévő gyomrán vizsgáljuk, azzal a különbséggel, hogy az említett módszer esetén altatóként használt uretán helyett 50 mg/testsúlykg dózisban ntátrium-5- etil-(l-metil-butil)-barbiturátot használunk. Ebben 60 a vizsgálatban néhány találmány szerinti vegyülettel kapott ED50 érték a következő: 65 A kiviteli példa sorszáma EDS0 (mg/kg) 23 0,06 2 0,05 4 0,05 24(a) 0,07 6(a) 0,15 11(c) 0,07 7 0,06 10 0,03 13 0,23 14 0,08- Az említett vegyületek antagonizálják továbbá à hisztamin hatását tengerimalac izolált jobboldali szívpitvara összehúzódásának gyakoriságára, ugyanakkor viszont nem befolyásolják a tengerimalacból izolált gyomorbéltraktusbeli simaizomzatnak a hisztamin által kiváltott összehúzódásait, amelyek hisztamin H[-receptorok útján váltódnak ki. Néhány találmány szerinti vegyület további előnye hatásának tartósságában mutatkozik meg. Hisztamin H2-blokkoló hatást kifejtő vegyületek felhasználhatók például olyan esetek kezelésében, amelyeknél előnyös a gyomor savasságának csökkentése. Ilyen esetek közé tartoznak a gasztrikus és peptikus fekélyesedések. Az I általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Különösen előnyösen hasznosítható sók a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metánszulfonátok, acetátok, maleátok, szukcinátok, cifrátok, fumarátok, tartarátok és a benzoátok. Az I általános képletű vegyületek és sóik hidrátokat is képezhetnek, amelyeket természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk. Az I általános képletű vegyületek esetén tautoméria is jelentkezhet, Ezért az I általános képlet úgy értendő, hogy mindegyik tautomert magába foglalja. Ha optikai izoméria is lehetséges, akkor az általános képlet kiterjed az összes diasztereoizomerre és optikai enantiomerre. Az I általános képletű vegyületek - előnyösen sóik formájában - szokásos módon bármely beadási módra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatók. Ezek a gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül hatóanyagként legalább egyet, továbbá a humán- és az állatgyógyászatban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Előállításuk a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel történik. A gyógyászati készítmények adott esetben egyéb hatóanyagokat, például hisztamin-Hj antagónistákat is tartalmazhatnak. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orális, bukkális, topikális, parenterális vagy rektális beádásra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatók. Orális beadás céljára a tabletták, kapszulák és a szirupok előnyösek. Intemális beadás esetén a napi dózis a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetén 1-4 alkalommal történő beadással mintegy 5 mg és 1 g között változhat, a kezelt beteg állapotától függően A dózis előnyösen napi 5-250 mg. 2
