185790. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazol-származékok előállítására
1 185 790 2 Áttérve az I általános képletű helyettesítői előnyös jelentéseinek ismertetésére, mindenekelőtt megjegyezzük, hogy m és n értékének összege előnyösen 3 vagy 4. Előnyösen Q az 1- és 3-helyzetben kapcsolódó benzolgyűrűt és X oxigénatomot jelent, n értéke 0 és m értéke 3 vagy 4. Ha Q jelentése adott esetben helyettesített furán- vagy tioféngyűrű, akkor előnyösen n értéke 1, X jelentése kénatom és m értéke 2. Rí és R2 előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent, vagy együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidil-, adott esetben a 4-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített piperidil-, hexametilénimino- vagy heptametilimino-csoportot alkotnak. A heterociklusos csoportok közül a leginkább előnyös a piperidil-csoport. R3 előnyösen alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent. R4 jelentése előnyösen hidroxi-(l-4 szénatomosjalkil- (például hidroxi-metil-), benzil-, hidroxil-, (1-4 szénatomos)alkoxi-metil- vagy —NHCOR9 általános képletű csoport - a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil- (például metil-), fenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi- (például etoxicsoport) -, vagy pedig —NHCONHR„ általános képletű csoport, és az utóbbiban Rn fenilcsoportot jelent. A leginkább előnyösen R4 hidroxi-metil-, formil-amino- vagy acetil-aminocsoportot jelent. Alk jelentése előnyösen metilcsoport. Az I általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják a II általános képletű vegyületek - a képletben Rj es R2 metilcsoportot jelent vagy együtt pirrolidino-, piperidino- vagy hexametiléniminocsoportot alkotnak azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, m értéke 3 vagy 4, R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és R4 jelentése hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, benzil-, (1-6 szénátomos) alkanoil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, hidroxil- vagy fenil-karbamoil-aminocsoport, és ezekben a csoportokban az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak. Különösen előnyös vegyület a ( 1 ) 3-(hidroxi-metil)-1 -metil-5-{4-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-lH-l,2,4-triazol, (2) 3-(hidroxi-metil)-1 -metil-5-{3-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-triazol, (3) N-{{ 1 -metil-5-{3-(3-( 1 -pip^ridinil-metil)-fenoxi]-propil-amino}-1 H-1,2,4-tria^ol-3-il}}-formamid, és a (4) 3-(metoxi-metil)-1 -metil-5-{4-[3-( 1 -piperidinil-metil)-fenoxi]-butil-amino}-1 H-1,2,4-triazol, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik. Szakember számára érthető, hogy az I általános képletű vegyületek előállítására a következőkben ismertetésre kerülő módszerek végrehajtása során bizonyos reakciólépések esetén szükségessé válik különböző reakcióképes helyettesítők megvédése a kiindulási anyagokban és ezen reakciólépések után a védőcsoport eltávolítása. Ilyen védés és védőcsoport-eltávolítás különösen aktuális olyan köztitermékeknél, amelyeket olyan I általános képletű vegyületek előállítására használunk, amelyekben R, hidrogénatomot és/vagy R4 hidroxi-alkilcsoportot jelent. Ilyenkor jól ismert védési és védőcsoporteltávolítási módszereket alkalmazhatunk; például ftálimid- (primer amidok esetében), benzil-, benziloxi-karbonil- vagy triklór-etoxi-karbonil-származékot képezhetünk. A ftálimidocsoport azután lehasítható egy hidrazinnal (például hidrazin-hidráttal) vagy egy primer aminnal (például metil-aminnal) végzett kezelés útján. A benzil- vagy a benziloxi-karbonil-védőcsoport lehasítható katalizátor, például palládium jelenlétében végrehajtott hidrogenolizálással, míg a triklór-etoxi-karbonil-védőcsoport cinkporral végzett kezelés útján távolítható el A következőkben az I általános képletű vegyületek vagy ezek előállításában használt köztitermékek előállítására alkalmazható módszerek ismertetésénél Rj-R*, R6-R9 és Ru, Alk, Q, X, Y, n és m jelentése az I általános képletnél megadott, ha csak másképpen nem jelezzük. a) R4 helyén—NR7R8 általános képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy valamely III általános képletű amino-triazol-származékban - a képletben R„ R2, R3, R7, alk, Q, X, n és m jelentése az 1 általános képletnél megadott, az —NHR7 általános képletű csoport hidrogénatomját acilezéssel az R8 helyette sí tőre cseréljük. így például valamely III általános képletű vegyületet valamely R9COOH általános képletű karbonsav reakcióképes származékával, vagy pedig valamely RnNCO általános képletű izocianátvegyülettel reagáltathatunk. R8 helyén —COR9, illetve —CONHRn általános képletű csoportot hordozó I általános képletű vegyületeket kapva. Az említett karbonsavak reakcióképes származékaiként használhatunk savhalogenideket (például savkloridokat), klórhangyasav-alkilésztereket, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket (például ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjét), észtereket [például alkilésztereket, ortoésztereket vagy (1-alkil-2-piridinil)-észtereket], valamint kondenzálószerekkel (például karbonil-diimidazollal) vagy karbodiimidekkel (például diciklohexil-karbodiimiddel) képzett származékokat. Egy savhalogeniddel a reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre egy bázis, így egy szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid) vagy egy szerves bázis (például trietil-amin vagy piridin) jelenlétében. Egy klórhangyasav-alkilészterrel a reagáltatást előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát vagy trietilamin jelenlétében oldószerben, például dimetilfomiamidban végezzük. Egy savanhidriddel a reagáltatás adott esetben egy oldószer, például piridin jelenlétében hajtható végre. A formilezés végrehajtása során úgy járunk el, hogy valamely III általános képletű amino-triazolszármazékot dimetil-formamidban egy bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében hevítünk. Az izocianát-vegyületekkel való reagáltatás során megemelt hőmérsékleteken, például a reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
