185778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán-sorhoz tartozó, 17-helyzetben szubsztituált 11béta-hidroxi-szteroidok előállítására
1 .185 778 2 2. táblázat Prednizolon-származékok teszt-eredményei Sorszám Anyag Érszűkítési teszt Adjuváns ödéma teszt mg/kg állatsúly A 4 óra A 8 óra EDS0 EDso után után orálisan szubkután 8 11 ß, 17a,21 -trihidroxi-1,4-pregnadien-3,20-dion (Prednizolon)-0,9-0,8 8,6 2,6 9 11 ß,21 -dihidroxi- í 7a-metoxi-metoxi-1,4-pregnadien-3,20-dion-0,2-0,3 9,8 3. táblázat 6-Fluor- és 6-metilkortikoidok teszt-eredményei Sorszám Anyag Érszűkítési teszt Adjuváns ödéma teszt mg/kg állatsúly A 4 óra A 8 óra EDjo ED5o után után orálisan szubkután 24 6a-fluor-11 ß,21 -dihidroxi-16a-metil-1,4-pregnadien-3,20-dion-1,1-0,8 3,5 25 6a-fluor-11 ß,21 -dihidroxi-17a-metoximetoxi-4-pregnen-3,20-dion + 0,1 + 0,1 4,0 26 11 ß, 17a, 21 -trihidroxi-6a-metil-1,4-pregnadien- 3,20-dion (6-metilprednizolon)-0,8-0,9 27 11 ß,21 -trihidroxi-17a-( 1 '-metoxietoxi)-6a-metil-4- pregnen-3,20-dion + 0,6 + 0,6 22 Az új vegyületek a galenusi gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagokkal kombinált formában a kontaktdermatitis, a legkülönbözőbb fajta ekcé- 35 mák, neurodermatosisok, erythrodermia, égések, a pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehe ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek lokális kezelésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos módon úgy történik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, mint hatóanyagokat alkalmas adalékanyagokkal a kívánt alkalmazási formának megfelelő készítményekké, mint például 45 oldatokká, folyadékokká, kenőcsökké, krémekké vagy tapaszokká alakítjuk át. Az ily módon recepturált gyógyszerkészítmények hatóanyag-koncentrációja az alkalmazási formától függ. Folyadékok és kenőcsök esetében előnyösen 0,001-1% ható- 50 anyag-koncentrációt használunk. Ezen túlmenően az új vegyületek adott esetben a szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinált formában jól alkalmasak olyan inhalálószerek előállítására is, amelyek a légutak allergiás megbe- 55 tegedéseinek, mint például a hörgőasztma vagy a pluritis gyógyítására használhatók. Az új icortikoidok alkalmasak továbbá előnyösen 10-200 mg hatóanyag-tartalmú és orálisan adagolható kapszulák, tabletták vagy drazsék, vagy 60 előnyösen dózisegységenként 100-500 mg hatóanyagot tartalmazó és rektálisan adagolható szuszpenziók formájában a bélrendszer allergiás megbetegedései, mint a kolitis ulcerosa és a kolitis granulomatosa kezelésére is használhatók. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák. 1. példa a) 21,63 g 3ß,21-diacetoxi-17a-hidroxi-5-pregnen-20-ont 150ml vízmentes metilénkloridban és 100 ml vízmentes formaldehid-dimetilacetálban oldunk. Az oldatot ezután vízzel lehűtjük, 21,6 g foszforpentoxid és 43 g kovaföld keverékét hozzáadjuk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a maradékot metilénkloriddal mossuk, a szürlethez trietilamint adunk addig, míg a 9-es pH-t el nem érjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolmetilénklorid oldószerelegyből átkristályosítva 22,68 g 182-184 °C olvadáspontú 3ß,21-diacetoxi- 17a-metoximetoxi-5-pregnen-20-ont kapunk. b) 2 literes Erlenmeyer lombikba töltött 1 liter steril tápoldatot, amely 0,3% élesztőextraktot, 0,3% Comsteep liquort („kukoricalekvár”) és 0,2% keményítőcukrot tartalmaz és pH = 7-re van beállítva, Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 száraztenyészett.el oltunk be, és 30 °C-on két napon át 175 ford/perc sebességgel rázunk. 500 ml-es Erlenmeyer lombikba a fentivel azonos táptalaj 85 ml-ét az előzőekben előállított Flavobacterium dehydrogenans tenyészet 10 ml-ével oltunk be, és 30°C-on 7 órán át 175 fordulat/perc sebességgel rázzuk. Ezután a kultúrához 0,5 g 3ß,21 -diacetoxi-17a-metoximetoxi-5-pregnen-20- 65 on dimetilformamiddal készült steril oldatának 4
