185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 185 764 2 22. példa 3-Mctil-7 $-fenilacetamido'cef-3-em~4-karbonsav-terc-butilészter előállítása 5,08 g (12,5 mmól) 6 ß-fenilacetamido-penam-3- karbonsav-1 P-oxid-terc-butilészter, 0,29 g (1,25 mmól) 2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfát és 0,1 mól (1,25 mmól) piridin 25 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk, úgy, hogy a dioxános oldatot a lombikba történő visszavezetés előtt molekulaszűrő-ágyon bocsátjuk át. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 30 perc alatt, keverés közben 100 ml 1%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldathoz adjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 3,9 g (80,2%) 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk; XnrM = 265 nm (E|"“ni = 131). A metanolos oldatból izopropiléterrel végzett kicsapással tisztított termék -értéke 264 nm (E%„ = 154). i 23-27. példa f6R, 7R)-3-Metil-7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-alkil- és aciloximetil-észterek elöällitäßa A megfelelő 6-feniIacetamido-penam-3-karbonsav-l-oxid-észter víz- és peroxid-mentes dioxánnal készített, 4,6-5%-os oldatához 0,1 mólekvivalens piridintés 0,1 mólekvivalens 2,2,2-triklóretil-dihid- 10 rogén-foszfátot adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, úgy, hogy a kondenzátumot a lombikba történő visszavezetés előtt 40-50 g molekulaszürő 50-70 ml dioxánnal készített szuszpenzióján bocsátjuk át. A dioxánt 15 vákuumban lepároljuk, és a szilárd vagy célszerű maradékot forrásban lévő metanollal kezeljük. A kezelés hatására a termék narancssárga színe elhalványul, és szűrhető, illetve kristályos anyag marad vissza. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel 20 mossuk és szárítjuk. Termékként (III) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R1 fenilacetamido-csoportot jelent, és R jelentése az A) táblázatban megadott. A termékek fizikai állandóit az A. táblázatban közöljük. AJ táblázat Példa száma R Kiindulási anyag súlya Hozam % Termék jellemzői Op. °C [<8'20 EtOH ^max. 23. 2,3,5,6-tetrame-29,8 g 74,4 230-232 + 43,4 (dioxán) 265-268 til-benzil(10 mmól) (boml.) (e 7300) 24. 2,4,6-trimetil-33,8 g 73,4 223.5-224,5 + 12,2° (CHOlj) 259-263 benzil(70 mmól) (boml.) (e 6970) 25. p-klór-benzil-23,8 g 86,7 185-188 + 35,4 0 258-259 (50 mmól) (CHClj) (e 6850) 26. acetoximetil-1,0 g 272 mg 259-263 (2,4 mmól) + 194 mg (E{% cm = 155) 27. terc-butilkarbo-10,7 g 66,8 mg 169-170 + 62,7° 260-263 niloximetil (23 mmól) + 14,3 mg 165-167 (CHCI3) (s 6330) Megjegyzések az A) táblázathoz: A 23. példa szerinti eljárás során a végterméket kétszer dörzsöltük el forrásban lévő metanollal; az 45 első esetben 300 ml, a második esetben 200 ml metanolt használtunk fel. Az V-VIII. példák szerinti eljárások során a végtermékeket 300, 220, 25, illetve 50 ml forrásban lévő metanollal dörzsöltük el. 59 Az optikai forgatóképesség-értékeket 0,65-1,0%-os oldatokban határoztuk meg. A 26. példában kiindulási anyagként nyers, körülbelül 10% szimmetrikus étert tartalmazó terméket használtunk fel. 56 A 26. és 27. példában ismertetett eljárás során az anyalúgból további mennyiségű végterméket különítettünk el. 28. példa 6C 3-Metil-7 ß-fenilucetamido-cef-3-em-4-karbonsav- (2-furil-metil) -észter előállítása 1,55 g piridint tartalmazó 1868 ml dioxánhoz 2,04 g piridint, majd 9,31 g 2,2,2-triklóretil-dihidro- 85 gén-foszfátot és 250 g 2,2-dimetil-6 ß-fenilacetamido-penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-(2-furil-metil)észtert adunk. Az oldatot 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk, úgy, hogy a kondenzátumot a lombikba történő visszavezetés szemcsés nátriumhidroxiddal töltött ágyon bocsátjuk át. A reakció lezajlása után a 2080 ml össztérfogatú oldatból 208 ml-es részletet elkülönítünk (ez 25 g kiindulási anyagnak megfelelő oldattérfogat), és a dioxánt lepároljuk. A maradékot 30 ml 50 °C-os acetonban oldjuk, és az oldatba keverés közben 150 ml vizet csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át - -5 °C-on keverjük, szűrjük, és a terméket 60 ml 1 : 5 arányú aceton:víz eleggyel, 50 ml vízzel, 70 ml 1,1,1 -triklóretánnal, végül 30 ml 1,1,1-triklóretánnal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 35 °C-on szárítjuk. A 153-156 °C-on olvadó 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-(2-furil-metil)-észtert 78,8%-os hozammal kapjuk. A termék szerkezetét infravörös és NMR-spektrum alapján azonosítottuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
