185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 185 764 2 40,8 g (100 mmól) 2,2-dimetil-6 ß-fenilacetamido-penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid acetonos szolvát, 44,3 ml 38 súly %-os ecetsavas perecetsav-oldat (= 2,51 mólekvivalens perecetsav), 8,5 ml 1 súly%os kloroformos jódoldat (= 33,5 x 10~4 mólekvivalens jód) és 50 ml kloroform elegyét keverés közben -20 °C-ra hűtjük. Az elegybe lassú ütemben, 90 perc alatt 25,3 g (2,3 mólekvivalens) 2-furfuraldehid-hidrazon 30 ml kloroformmal készített oldatát adagoljuk, miközben az elegy hőmérsékletét -19°Cés - 21,5°C közötti értéken tartjuk. A reagens-oldat nyomait 20 ml kloroformmal bemossuk a lombikba, majd az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután az elegyet 2 x 200 ml vízzel, 150 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (nátriumhidrogénkarbonát-tartalom: 3,75 g) és 150 ml vízzel mossuk, és a vizes mosófolyadékokat részletenként 50 ml kloroformmal visszaextraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 200 ml 50 °C-os 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott szuszpenziót - 5 "Cira hütjük, és 1 órán át keverjük. A kristályokat leszűrjük, - 5 °C-os 2-propanollal (50 ml) mossuk, és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 38,8 g (90,2%) 2,2-dimetil-6 ß-fenilacetamido-panam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-(2-furil-metil)-0sztert kapunk; op.: 149 °C, [a]D = +208. 29. példa 3-Metil- 7 $-fenoxiacetamido-cef-3-em--4-karbonsav- (2-furiI-metil) -észter előállítása 320 ml dioxánhoz 0,66 ml piridint, majd 1,60 g 2,2,2-triklóretil-dihidrogén-foszfátot és 44,6 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-6 ß-fenoxiacetamido-penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-(2-furil-metil)-0sztert adunk. Az oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, úgy, hogy a kondenzátumot a lombikba való visszavezetés előtt szemcsés nátriumhidroxiddal töltött ágyon bocsátjuk át. A dioxánt lepároljuk, a maradékhoz 320 ml forró 1-butanolt adunk, és az oldatot lehűlni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, 100 ml hideg 1-butanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 32,2 g (75,4%) 3-metil-7 ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-(2-furil-metil)-észtert kapunk; op.: 135 °C, [ajp = +61,5°, ^ = 262 nm (Ej^m = 157). A termék infravörös és NMR-spektruma, valamint mikroelemzési adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 36,6 g (0,1 mól) 2,2-dimetil-6 ß-fenoxiacetamidopenam-3 a-karbonsav-1 ß-oxidot, 44,5 ml 37,9 súly %-os perecetsav-oldatot ( = 0,252 mól perecetsav) és 8,5 ml 1 vegyes %-os acetonos jódoldatot 120 ml - 5 °C-os acetonnal elegyítünk. A kapott szuszpenzióba keverés közben, — 5 °C-on, 50 perc alatt 25,3 g (0,23 mól) 2-furfuraldehid-hidrazont csepegtetünk. A beadagolás befejezése előtt oldat képződik, továbbá 30 percen át -5 °C-on végzett keverés hatására azonban az elegyből ismét kristályos szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet 15 °C-ra hagyjuk melegedni, 40 ml vizet adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 100 ml 30 térfogat %-os vizes acetonnal mossuk, és vákuumban szántjuk. 36,3 g (81 ,5%) 2.2- dimetil-6 ß-fenoxiacetamido-penam-3 akarbonsav-1 ß-oxid-(2-furil-metil)-0sztert kapunk; op.: 154 °C, [ajj, = +159° (kloroformban). A termék infravörös és NMR-spektruma, valamint a mikroelemzés adatai megfelelnek a várt szerkezetnek. 30. példa 3-Metil-7 fi-fenilacetamido~cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter előállítása 9,97 kg (19,3 mól) 2,2-dimetil-6 ß-fenilacetamido penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-difenilmetilöszter 63,5 liter dioxánnal készített, 4,42 g (1,93 mól) 2.2.2- triklóretil-dihidrogén-foszfátot és 155 ml (1,93 mól) piridint tartalmazó oldatát 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt a műveletet frakcionáló feltét alkalmazásával végezzük, és a dioxán-viz azeotrop elegyet eltávolítjuk. Az azeotrop elegy formájában eltávolított dioxánon kívül a forralás utolsó 0,5 órájában a reakcióelegyből további dioxánt távolítunk el, és így az elegy dioxántarfalmát 50 literre csökkentjük (az eltávolított dioxán összmennyisége 13,5 liter). Az oldatot 100 liter vízbe öntjük, és az elegyet 23 percig 50-55 °C-on keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot 50 liter vízzel mossuk, és 64 órán át csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk. 9,84 kg (102,3%) sárga, porszerű, nyers terméket kapunk; [a]” = +28° (c = 1,0 kloroformban), Xmax (etanolban) = 258 nm (Ej«, = 130,5). 60 g, a fentiekben kapott nyers terméket 400 ml dieviléterben feliszapolunk, és a szuszpenziót 15 percig keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrőn 3 x 200 ml dietiléterrel mossuk szuszpendálás közben, majd 200 ml éterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson 40 °C-on szárítjuk. 50,55 g (84.25%) halványsárga, porszerű 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-difeniImetilésztert kapunk; [a]^° = +27° (c = 1%, kloroformban), Xmax (etanolban) = 258 nm (E|°"ra = 131). A korábbiakban ismertetett módon előállított nyers termék mintáját ismert módon dezacilezzük. A 7 ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-hidrokloridot 70,4%-os (a kiindulási penam-vegyületre vonatkoztatva 68,0%-os) hozammal kapjuk; [a]^ = -3° (c=l%, metanolban), Xmav(metanolban) = 258 nm (E{""m = 147). Az éteres kezeléssel tisztított 3-metil-7 ß-fenilaeet-amido-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetiIés/tert az előző bekezdésben ismertetett módon alakítjuk át 7 ß-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-netilészler-hidrokloriddá. A terméket 90,0%-os (a kiindulási penam-vegyületre vonatkoztatva 71,8%-os) hozammal kapjuk; [a][“ = -3°(c= 1%. metanolban), \mx (metanolban) = 258 nm (E |"vnj = 144). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 40,8 g (100 mmól) 2,2-dimetil-6 ß-fenilacetami-9 ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
